【神药理专题笔谈】多巴胺受体与抗精神病药的副作用

文章来源：中华精神科杂志,2019,52(4): 294-295

作者：王传跃

摘要

目前上市的抗精神病药均作用于多巴胺D2样受体。D2受体的阻断既能改善幻觉妄想等阳性症状，也会带来锥体外系综合征和高催乳素血症等副作用。5-羟色胺2A受体阻断、D2受体的快速解离和D3受体的选择性，均在一定程度上减轻锥体外系反应，故而成就了第2代抗精神病药的'非典型'特征。药物不易透过血脑屏障导致的垂体蓄积及其D2受体占有率高，则有助于解析高催乳素血症的产生。

正文

半个多世纪以来，作用于多巴胺受体的药物一直是精神分裂症药物治疗的基石。迄今，所有获批上市的抗精神病药均作用于多巴胺D2样受体，这些药物内在活性缺乏或较低，并且几乎没有选择性地与D2、D3和D4受体结合，故认为是D2样受体的阻滞剂。不过，部分抗精神病药如阿立哌唑、布南色林和卡利拉嗪等，对D3受体有部分的选择性，而阿塞那平的D3受体亲和力高于D2受体^[1]。此外，氨磺必利对D2、D3受体也具有高亲和力和选择性^[2]。

脑内多巴胺能系统的4条投射通路是理解抗精神病药多巴胺阻断副作用的基础。首先，多巴胺中脑边缘通路的阻断，可以起到减轻幻觉妄想等阳性症状的治疗作用，但也会抑制奖赏环路的快感产生，即药源性快感缺乏的副作用。其次，多巴胺中脑皮质通路的阻断，一方面是背外侧前额叶皮质投射阻断导致动力低下、社会退缩等药源性阴性症状，另一方面是腹内侧前额叶皮质投射阻断引起药源性抑郁。此外，多巴胺黑质纹状体通路的阻断，带来一系列锥体外系副作用，急性的肌张力障碍、扭转痉挛、静坐不能等，延迟出现的帕金森症，以及晚发的异常不自主运动、迟发性运动障碍、迟发性肌张力障碍等。最后，下丘脑至垂体的多巴胺结节漏斗通路的阻断，引起催乳素水平升高或药源性高催乳素血症。

锥体外系反应是第1代抗精神病药在治疗剂量下最为常见的副作用或'典型'特征。20世纪90年代以来，以氯氮平为代表的第2代或非典型抗精神病药陆续成功上市，这类药物明显减少了锥体外系副作用，从而显现出'非典型'特征。一些非典型抗精神病药同时具备5-羟色胺2A（5-HT2A）受体阻滞作用，这种作用能够增强相应脑区多巴胺的释放。纹状体多巴胺释放的增加，可以抵消一部分多巴胺受体阻滞带来的锥体外系副作用，这也是药物'非典型'特征的基础之一。不管5-HT2A受体是否被阻断，达到抗精神病作用的D2受体占有阈值为65%，而引起锥体外系反应的阈值则为80%^[3]。不过，有研究表明，纹状体D2受体占有在60%~70%具有最佳的主观体验，氟哌啶醇和利培酮的最佳D2受体占有的日剂量范围均为2~4 mg、奥氮平为10~20 mg，因此认为抗精神病药的最佳治疗窗相当狭窄^[4]。

'非典型'的另一个有说服力解释是，非典型抗精神病药只是短暂占据D2受体，然后快速解离，从而允许多巴胺正常传递。非典型抗精神病药中，喹硫平、氯氮平、瑞莫必利、氨磺必利在与多巴胺受体结合后不到60 s内快速解离，而传统药物如氟哌啶醇、氯丙嗪、雷氯必利等超过30 min才缓慢解离。这样的快速解离有助于减少锥体外系副作用的发生，并且对认知功能的影响较小^[3]。

关于抗精神病药的催乳素水平升高的副作用，有研究估计出现高催乳素血症的D2受体占有阈值大约为73%，该阈值略高于抗精神病药治疗窗（65%~80%）下限。所以，有学者建议，在保持临床疗效的前提下，尽量减少抗精神病药的用药量在精神分裂症治疗中极为重要^[5]。药源性催乳素水平升高，除了与D2受体解离缓慢有关外，还与药物透过血脑屏障的能力相对较差，以及垂体D2受体占有高于纹状体有关。一项动物实验显示，相对于喹硫平和奥氮平，氨磺必利和利培酮透过血脑屏障能力弱，有更多药物在垂体部位蓄积，有更高的垂体D2受体占有，因此催乳素水平升高副作用较为多见^[6]。新近在国内上市的布南色林，尽管锥体外系反应少于氟哌啶醇、与利培酮相当，但是催乳素水平升高或高催乳素血症则比利培酮少见^[7,8]。在精神分裂症患者中开展的PET研究显示，布南色林的不同脑区D2受体占有呈剂量依赖性增加，纹状体的D2受体占有显著高于垂体，从而为布南色林催乳素水平升高较为少见提供了依据^[9]。

由于选择性D3受体阻滞剂逆转氟哌啶醇的致僵住作用^[10]，所以D3受体阻断可以减少锥体外系反应，从而表现出'非典型'特征，这也是氨磺必利、阿立哌唑和布南色林等具有'非典型'特征的基础^[11]。D3受体在边缘系统中有高密度分布，所在脑区参与动机、奖赏和认知功能的调控。D3受体的功能，至少在一定程度上是作为突触前自身受体，具有抑制多巴胺释放的作用^[12]。因此，阻断D3受体可以增加多巴胺的释放，从而可能具有改善阴性症状和认知功能的潜在作用^[1,11]。D3受体阻断也会带来副作用，如体重增加、内分泌功能紊乱和性功能障碍，但氨磺必利、阿立哌唑和布南色林等的体重增加比利培酮和奥氮平程度轻，确切的机制尚不清楚^[13]。

综上所述，抗精神病药的多巴胺受体阻断作用，在表现出抗幻觉、妄想等治疗作用同时，也带来锥体外系反应和高催乳素血症等副作用。锥体外系反应的减少，成就了'非典型'第2代抗精神病药的出现；而药物在垂体的蓄积及其D2受体占有率高，更进一步解释了高催乳素血症产生的原因。此外，D2受体阻断引起的快感缺乏、抑郁、阴性症状和主观体验不佳，以及D3受体阻断所致的体重增加等，愈来愈受到重视。最后，值得强调的是，抗精神病药D2受体占有的最佳治疗窗，也许比以往报道的更狭窄。

参考文献（略）