文章来源：中华精神科杂志2019,52(5):304-307
作者：刘鹏鸿 孙宁 张克让
抑郁症严重影响人的身心健康，而应激是抑郁症的重要诱因。应激诱发抑郁症的作用机制涉及多个系统功能失调。近年来，随着神经生物学的发展，神经炎症在抑郁症中的作用备受重视。小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）中最重要的免疫细胞，与抑郁症的发生发展密切相关。研究发现，应激可激活大脑的小胶质细胞，进一步诱发抑郁症状。现围绕小胶质细胞在应激诱发抑郁症中的作用及相关机制做一综述。
抑郁症是由多种复杂因素相互作用引起的精神疾病。截至2015年，全球抑郁症患者总数高达3.22亿，占世界总人口的4.4%[1]。随着社会经济的发展和生活节奏的加快，抑郁症发病率越来越高。世界卫生组织预测，到2020年抑郁症将会成为危害人类身心健康的第二大类疾病，仅次于冠心病[2]。此外，抑郁症有很高的致残率、致死率。据报道，抑郁症是造成全球非致命性健康损失的首要因素，其危害受到社会各界的广泛关注[1]。然而，抑郁症的发病机制尚未完全阐明。目前认为，负性生活事件等应激与抑郁症发生发展有关。研究表明，约60%的抑郁症患者在发病前曾经历过应激事件，提示应激是抑郁症的重要诱因[3]。其作用机制涉及HPA轴、神经递质、神经免疫、神经可塑性等多条途径。其中，神经炎症在抑郁症发生发展中的作用备受关注。面对应激事件时，机体神经免疫系统的活性发生改变，而小胶质细胞在应激相关神经炎症的调节中发挥核心作用[4]。越来越多的研究结果提示，小胶质细胞的激活在抑郁症的发生和转归中具有重要意义。研究证实，在感染、局部缺血或神经变性等应激状态下，小胶质细胞被激活，释放细胞因子和其他物质，进而引起抑郁症状[5]。我们就小胶质细胞介导应激诱发抑郁症的相关研究进行综述。
一、应激与抑郁症
应激是指个体在生命过程中受到各种刺激后出现的非特异性适应性反应。通常个体可以通过自我调节以适应环境变化，当应对刺激的自我调节失衡时个体会出现生理和（或）心理的异常。抑郁症即个体受到应激源刺激后出现的心身调节失衡状态[6]。无论处于生命早期还是成年期，接触应激源均可影响中枢神经系统（CNS）功能，从而影响认知功能和精神健康。
生命早期应激（ELS）是指个体在成年之前遇到的各种负性生活事件，可分为两类：（1）出生前受到的应激，即母亲在怀孕期间受到的身体虐待和精神刺激；（2）出生后受到的应激，如早年经历的父母离异、父母丧失、性和（或）躯体虐待及情感忽视等。ELS可影响个体神经行为的发育，进而影响个体的终身健康。Schroeder等[7]发现胎儿期遭受应激的小鼠在成年期后表现出明显的焦虑、抑郁样行为。Halligan等[8]发现与健康产妇子女相比，产后抑郁症患者子女的HPA轴活性明显升高，并可预测其青春期的抑郁症状。可见生命早期暴露于应激事件者患焦虑、抑郁的发生率增加。
成年后经历创伤性应激者抑郁症的发生率也会增加。创伤后抑郁症是一种临床常见疾病，是机体遭受应激后的延迟性反应，可对患者的生活、工作及人际交往造成严重影响。刘可智等[9]对成年期经历唐山大地震者的老年期心理健康状况进行调查，发现经历唐山大地震者老年期的抑郁症状检出率明显高于地震后移居于唐山者和邯郸地区老年人。然而，与ELS造成的长期影响不同，成年期经历应激事件造成的影响大多在去除应激源数周后逐渐减轻[10]。
抑郁动物模型是研究抑郁症发病机制和筛选抗抑郁药的重要工具和有效手段。大部分抑郁动物模型通过给动物施加各种应激产生，常见手段包括：给予行为绝望、慢性不可预见性刺激（CUS）、慢性束缚应激、获得性无助、母子分离、新奇环境诱导食欲减退等[11]。这些模型均经过有效的行为学测试进行验证，且症状在使用抗抑郁药后好转，说明应激可诱发抑郁样症状[12]。
二、应激诱发抑郁症的机制
抑郁症发病机制的经典假说包括神经递质、HPA轴、神经可塑性、神经免疫等。应激作为抑郁症的重要诱因，其诱发抑郁症的机制与上述假说有关。
神经递质假说：机体应激时大脑内一些单胺类神经递质，如5-HT、NE、DA的含量明显降低。李康伟等[13]利用CUS的方法建立小鼠抑郁模型，发现小鼠海马中5-HT、NE、DA水平显著降低。而对CUS模型小鼠予以中药海马灌胃后发现小鼠抑郁样行为缓解，上述异常指标显著改善。
HPA轴假说：面对应激事件时，机体HPA轴的活性增加。Levine和Wiener[14]研究了猴子在母子分离后的生理和行为反应，发现长期母子分离可激活HPA轴，导致血浆中促肾上腺皮质激素和糖皮质激素的水平升高。另有研究发现越战军人中抑郁症患者的HPA轴亢进，血浆糖皮质激素水平升高[15]。
神经可塑性假说：应激可影响神经可塑性。Vythilingam等[16]在研究发现，与儿童期未经历过创伤事件的抑郁症患者比较，儿童期经历创伤性事件者海马体积明显减小。另外，大量研究表明急性或慢性应激均可使大鼠海马脑源性神经营养因子（BDNF）的表达下降，而BDNF对神经元在CNS发育过程中的存活、分化、生长发育起重要作用[16]。
神经免疫假说：应激可触发CNS的炎性反应并激活抑郁相关脑区的小胶质细胞。O′Connor等[17]发现，在应激状态下大脑中促炎细胞因子IL-1β生成增加，证明应激可诱发大脑的神经炎症。Blandino等[18]证明小胶质细胞在应激相关神经炎症的调节中发挥核心作用。Sugama等[19]发现小鼠暴露于应激环境后，其丘脑、下丘脑、海马、黑质和中央灰质的小胶质细胞被激活，这种效应由IL-18部分介导。
由此可见，应激可能通过多种机制诱发抑郁症。近年来，随着神经生物学的发展，神经炎症在抑郁症中的作用越来越受重视。
三、应激通过小胶质细胞诱发抑郁症
（一）应激与小胶质细胞的激活
小胶质细胞约占所有脑细胞的10%，在CNS的正常发育及其结构和功能的维持中发挥重要的作用[20]。正常情况下小胶质细胞处于静息状态。在应激条件下，小胶质细胞被激活，参与CNS炎性反应，影响神经元和其他脑细胞[20,21]。激活的小胶质细胞有M1和M2两种极化表型。M1型小胶质细胞可产生IL-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）-α等细胞因子，促发炎症反应。M2型小胶质细胞则分泌抗炎介质，如IL-4、IL-13、IL-10和转化生长因子（TGF）-β等，以及BDNF等神经营养因子[22]。
既往研究证明，应激可促进小胶质细胞发生从静止状态向激活状态的形态学转变[23]。Hinwood等[24]发现大鼠暴露于应激源后大脑前额叶皮质（PFC）中小胶质细胞的分支数增多，分支长度增加，细胞表面积显著升高。而在抗生素二甲胺四环素干预后，上述指标恢复到基线水平。Franklin等[25]用CUS方法建立抑郁小鼠模型，发现模型小鼠的海马区小胶质细胞密度增加，细胞形态改变。该研究还发现，在CUS暴露后6周内，上述效应持续存在。Tynan等[23]用慢性束缚应激法建立抑郁小鼠模型。14 d后小鼠出现快感缺失、活动减少、体重下降等表现，且在小鼠15个应激敏感脑区中，9个脑区的小胶质细胞密度升高，8个脑区的小胶质细胞被激活。因此，慢性应激选择性增加部分应激敏感脑区小胶质细胞的数量，并诱导小胶质细胞从静止状态向非静止状态转变[24,26]。上述研究结果提示，小胶质细胞在应激过程中扮演着重要的角色。然而，应激引起小胶质细胞激活的具体机制尚未阐明。
（二）小胶质细胞和抑郁症
抑郁症的神经免疫学说认为，抑郁症患者不仅出现外周炎性反应，还存在CNS的免疫激活[27]。在动物研究中，用腹腔注射脂多糖的方法建立抑郁小鼠模型，发现小鼠不仅血浆中细胞因子水平升高，而且中枢神经系统出现炎症反应[28,29]。在临床实践中用干扰素（IFN）、IL-6等促炎细胞因子治疗病毒性肝炎发现，患者抑郁症的发病率升高。同时，研究者还在患者的脑脊液中检测到IFN、IL-6及单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等炎性因子。而MCP-1可激活小胶质细胞，并诱导其释放炎性介质[30]。
小胶质细胞参与介导CNS的免疫反应。作为大脑的第一道防线，小胶质细胞不仅能识别病原体感染、修复损伤组织，而且能产生趋化因子和细胞因子，分泌神经营养因子，促进CNS发育并维持大脑稳态[31]。Kreisel等[32]发现CUS抑郁模型小鼠海马区小胶质细胞数量及形态改变，抗抑郁药亚胺丙嗪可缓解应激诱导的小胶质细胞的上述变化，减轻抑郁样行为。可见小胶质细胞可能与抑郁症的发生发展有关。其中，小胶质细胞的极化及其对神经可塑性的影响是促进抑郁症发生的重要机制。
1．小胶质细胞的极化：
M1型和M2型极化的小胶质细胞均参与抑郁症的发病，M1型小胶质细胞对抑郁症的发生发展起促进作用，M2型小胶质细胞则起抑制作用[33]。极化后的小胶质细胞可能通过以下3种途径促发CNS炎性反应，损伤脑细胞和神经突触，导致脑细胞功能障碍，增加抑郁症的发生风险。（1）核因子KB（NF-KB）信号通路：为小胶质细胞介导炎性反应的主要通路。一般情况下NF-KB与其抑制蛋白IKB结合处于静息状态，而在应激状态下小胶质细胞内的IKB降解，NF-KB激活后进入细胞核，从而促进炎症基因表达[34]。（2）炎症小体：炎症小体是胞质内多种蛋白质组成的复合体，是固有免疫系统的重要成分。应激可通过NLRP3和P2X7受体激活炎症小体，使促炎症蛋白酶Caspase-1释放IL-1b和IL-18[35]。（3）Notch信号通路：Notch信号通路可调节细胞的增殖、分化和凋亡。研究表明，Notch信号通路通过调节小胶质细胞的功能来介导神经炎症相关疾病的发生发展[36]。
2．神经可塑性：
神经可塑性障碍与抑郁症的发生密切相关，而小胶质细胞可通过影响神经发生、突触结构与功能以及神经营养因子等调节神经可塑性。首先，小胶质细胞可以吞噬凋亡的新生神经元，这种清除作用可促进神经发生[37,38]。其次，小胶质细胞分泌的前神经性细胞因子有助于新生神经元增殖、变异、维持以及迁移[39]。此外，小胶质细胞可以产生蛋白酶丝氨酸2和BDNF，前者可促进神经元增殖[40]，后者是小胶质细胞-神经元联系的重要中介物[41]。因此，小胶质细胞或许通过上述多种方式影响神经可塑性，进而参与抑郁症的病生理过程。
综上所述，应激可激活小胶质细胞，通过改变小胶质细胞的极化状态和影响神经可塑性机制诱发抑郁症状，而阻断小胶质细胞活性可缓解动物的抑郁样行为。
四、总结
应激引起的小胶质细胞激活是诱发抑郁症发病的重要因素之一。激活的小胶质细胞在抑郁症中参与多个病生理过程。然而，目前对小胶质细胞在抑郁症中发挥作用的具体途径、各项机制及其相互关系仍待进一步阐明。未来研究应重点关注应激如何激活小胶质细胞以及如何通过药理学或非药理学的手段改变小胶质细胞的活性状态，为更精准地防治抑郁症提供新的理论依据。
参考文献（略）
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