2020年FDA批准以下几个含氟药物：分别如下
1.Avapritinib (BLU-285, AyvakitTM)
Avapritinib(1)，也被命名为BLU-285，是由Blueprint Medicines开发的一种有效的Ⅰ型KIT和血小板衍生生长因子受体α (PDGFRA)激活环突变体抑制剂。avapritinib(1)与伊马替尼、sunitinib和regorafenib等化合物相比，是一种对KIT和PDGFRA激活环突变体的高选择性抑制剂，IC50值(PDGFRA外显子18)分别为759 nmol/L、120 nmol/L和810 nmol/L。
Avapritinib于2020年1月在美国获得批准，商品名称为AyvakitTM，用于治疗携带PDGFRA外显子18突变的胃肠道间质瘤(GIST)，包括PDGFRA D842V突变。
2015年，Blueprint Medicines获得了外消旋体1作为产品的相关方法专利，该方法需要通过手性超临界流体色谱(SFC)进行分离。2020年，开发了以双[(2,3,5,6 -η)-(1R, 4R)- 2,5 - 2,5 - 5-双(4-三氟甲基苯基)双环[2.2.2]辛烷-2-二烯]双-μ-氯化铑(16)为催化剂的不对称催化方法(方案1)。首先，4-氟苯乙酮与对甲苯磺酰胺在回流条件下缩合反应24 h，生成亚胺14。亚胺14在甲苯-4-磺酸存在下与2-(1-哌嗪基)嘧啶-5-三氟硼酸钾(15)进行不对称加成反应得到手性磺酰胺17。硫酚和碳酸钾(K2CO3)对磺酰胺17的tosyl基团进行脱保护，得到游离胺18，再由boc基团保护得到化合物19。然后，化合物19与4-氯-6-(1-甲基- 1h -吡唑-4-基)吡咯[1,2 -f][1,2,4]三嗪(20)在DIPEA存在下，在室温下取代反应5小时，得到中间体21。最后，中间产物21用4 mol/L HCl二恶烷在室温下处理1 h，得到目标产物avapritinib(1)。
中间体芳酰氯20的合成如方案2所示。在NaH存在的情况下，以O-(二苯磷基)羟胺为胺源，将一个氨基基团引入到4-溴- 1h -吡咯-2-羧酸甲酯(22)中。所得中间体23经甲酰胺180℃加热得到环中间体24，环中间体24与1-甲基-4-(4,4,5,5 -四甲基- 1,3,2 -二氧硼洛兰-2-基)- 1h -吡唑在110℃下铃木偶联反应12 h，经POCl3氯化得到三嗪-4(3H)- 1中间体25，得到关键中间体20。
2. Osilodrostat (IsturisaTM)
3. Selumetinib (KoselugoTM)
Selumetinib (3, AZD6244, ARRY-142886) 是阿斯利康(AstraZeneca)和默克公司(Merck)开发的一种丝裂原活化蛋白激酶1和2 (MEK1/2)抑制剂，用于治疗一种罕见的遗传疾病，称为神经纤维瘤病，这种疾病出现在儿童早期，导致小肿瘤生长在人的神经上。Selumetinib(3)是一种n -烷基苯并咪唑衍生物(图1)，是Array Biopharma于2003年作为MEK抑制剂发现的。以n -烷基苯并咪唑前体为基础，Array Biopharma筛选了30个取代基在不同位置进行修饰的相关化合物(图4)。他们选择了12个IC50 (MEK1)值小于50 mmol/L的有前景的化合物。所选化合物均含有苯并咪唑4位氟取代基，表明氟原子在抑制活性中的关键作用。
Selumetinib(3)于2020年4月以商品名KoselugoTM获得美国FDA批准，用于治疗与神经纤维瘤病和各种癌症相关的肿瘤。
以4-氨基- 2,3 -二氟-5-硝基苯甲酸甲酯(31)为起始原料，selumetinib(3)的合成如Array Biopharma报道的方案4所示。在氮气氛下，31与2-氯苯胺在二甲苯中分子间取代反应，在140℃下反应6天，生成中间产物32，中间产物32在醋酸和二胺33的存在下与锌粉进行还原反应。33在回流条件下与醋酸甲脒环化反应16 h，得到苯并咪唑中间体34。在TsOH存在的情况下，用NBS处理苯并咪唑中间体34得到溴化中间体35。随后，苯并咪唑在K2CO3存在下与碘甲烷反应n -甲基化得到中间体36，经水解反应得到酸37。用1-羟基苯并三唑(HOBt)和EDCI在DMF中进行了酸37与O-(2-乙烯基氧基乙基)-羟胺的缩合反应，在室温下反应48 h，得到了收率达90%的酰胺38。最后，用1.0 mol/L的HCl在乙醇中去保护，得到所需的化合物3。
2007年，Array Biopharma也报道了一种制备中间体36的替代方法，该方法是由4-氟-5-(苯胺氨基)甲基- 1h -苯并[d]咪唑-6-羧酸酯的溴化和氯化反应得到的。
4. Pemigatinib (PemazyreTM)
5. Capmatinib (TabrectaTM)
Capmatinib (5, INCB 28060)为Incyte公司发现，并于2009年由诺华公司开发。Capmatinib是一种高选择性和强效的MET受体酪氨酸激酶抑制剂，在患有MET外显子14跳跃突变的晚期非小细胞肺癌患者中显示出有临床意义的疗效和可管理的安全性。capmatinib的化学结构如图1所示，其中包含咪唑[1,2 -b][1,2,4]三嗪关键基团和单氟苯基。Incyte的SAR研究主要基于两个关键的结构单元。
capmatinib于2020年5月被美国FDA批准，商品名为TabrectaTM，用于治疗转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。
capmatinib(5)的合成见方案6，该方案由Incyte开发。首先，由3-(喹啉-6-基)丙醛(48)与NCS进行氯化反应合成了关键中间体2-氯-3-(喹啉-6-基)丙醛(49)。另一方面，以4-溴-3-氟苯甲酸为原料，经酰氯生成并与N, o-二甲基羟胺酰胺化反应制备了4-溴-3-氟-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(51)。化合物51在四氢呋喃中与甲基氯化镁反应得到甲基酮52，再经HBr处理，回流后经原甲酸乙酯反应得到中间体53。中间体53在回流条件下与氨基胍碳酸氢钠在氢氧化钾(KOH)中进行环化反应，得到1,2,4 -三嗪-3-胺54。然后进行第二次环化反应，将1,2,4 -三嗪-3-胺54转化为杂环中间体55。在微波加热条件下，pd催化中间体55与N, N, N'， N'-四甲基乙二胺(TMPDA)存在下的偶联反应生成腈中间体56，在酸性条件下通过水解转移到最终的capmatinib(5)
6. Ripretinib (QinlockTM)
Ripretinib (6, DCC-2618)是由Deciphera Pharmaceuticals公司开发的一种酪氨酸激酶抑制剂，可抑制KIT原癌基因受体酪氨酸激酶和血小板衍生生长因子受体a (PDGFRA)激酶。Ripretinib(6)还含有苯基上的单氟取代基，通过SAR研究已证明这对抑制活性非常重要(图1)。Ripretinib对GIST48、GIST T1和GIST882也表现出较高的活性。然而，不含氟模拟物6A对GIST430的取代效率较低，IC50在100 nmol/L到10 nmol/L之间(图5)，即使对GIST48、GIST T1和GIST882没有观察到抑制活性。
Ripretinib(6)于2020年5月首次获得美国FDA批准，商品名为QinlockTM，用于治疗晚期胃肠道间质瘤(gist)成人患者。
由Deciphera Pharmaceuticals开发的制备ripretinib(6)的合成方法如方案7所示。首先，从4,6 -二氯烟酸乙酯(58)开始制备醛中间体61。用65%的乙胺水溶液在室温下对4,6 -二氯烟酸乙酯(58)进行胺化取代反应得到中间体59，在0℃下由LiAlH4还原得到醇60。醇60与二氧化锰在室温下氧化得到醛中间体61。另一方面，铁粉和饱和氯化铵加入2-(2-溴-4-氟-5-硝基苯)乙酸乙酯(62)，在55℃加热1 h，得到胺63。然后，胺63和醛中间体61的混合物在KF的存在下在氧化铝(40%)上进行超声反应，得到环状化合物64。接下来，化合物64在密封管中用甲胺处理并加热到100℃。得到了胺化化合物65。最后，化合物65与异氰酸苯酯在三乙胺存在下室温反应4小时，得到所需产物6。
7. Rimegepant (Nurtec ODTTM)
Rimegepant (7, BMS-927711)百时美施贵宝于2011年发现，在临床试验中被用作口服降钙素基因相关肽(CGRP)拮抗剂治疗偏头痛。Rimegepant是一种手性化合物，具有三个手性碳中心，包含一个环庚[b]吡啶核、一个双二氟苯基部分和一个β-丙氨酸衍生的环部分(图1)。此前，百时美施贵宝开发了BMS-846372 (7A)作为口服CGRP受体拮抗剂，Ki值为0.070 nmol/L(图6)。基于二氟苯基取代环庚[b]吡啶的关键单元进一步的SAR研究发现了rimegepant (7, BMS-927711)， hCGRP Ki值为0.027 nmol/L。
2020年2月，rimegepat首次获得FDA批准，用于急性治疗有或没有先兆的成人偏头痛。
由百时美施贵宝公司开发的合成路线用于制备rimegepant(7)如方案8所示。通过Rh催化化学和对映选择性还原7,8 -二氢- 5h -环庚[b]吡啶- 5,9 -二酮(66)与99% ee，得到了手性醇67，经三异丙基硅基三氟酯(TIPSOTf)保护得到化合物68。然后将化合物68与1-溴- 2,3 -二氟苯进行α-芳基化反应，得到酮69。以Li(BuO)3AlH为还原剂，在甲基叔丁基醚(MTBE)中对酮69进行动态拆分和非对映选择性还原，可获得对映体纯醇70。然后，用NCS在三苯基膦存在的四氢呋喃中处理醇70 5小时，得到手性中心倒置的氯中间体71。氯中间体71与叠氮化物钠在DMF中发生取代反应，得到叠氮化物72，手性中心发生第二次反转。用TBAF去除THF中的三异丙基硅基(TIPS)保护基得到游离醇73，经取代反应得到酯75。生成的叠氮化物中间体75在室温下用三甲基磷化氢在四氢呋喃中处理2小时，然后与水搅拌3小时，得到所需的rimegepant(7)。
8. Fluoroestradiol F-18 (CeriannaTM)
9. Flortaucipir F-18 (TauvidTM)
Flortaucipir F-18(9，也被称为18F-AV1451或18F-T807)是由礼来的全资子公司Avid radiopharmacticals开发的。flortaucipir F-18于2020年5月28日获得美国FDA批准，是第一种使用正电子发射断层扫描(PET)视觉检测疑似患者大脑中这些tau沉积物的密度和差异分布的放射性诊断剂。Flortaucipir F-18静脉注射，穿过血脑屏障，与大脑中错误折叠的tau蛋白相互作用。PET扫描可以很容易地识别它，并有助于诊断tau相关病理(图1)。
除了Holt小组报告的合成路线外，Frey、Scott和同事还报告了fortaucipir F-18(方案10)的更新路线。在干燥的18f -氟化物(由18f -氟化物与K2CO3 (3.5 mg / 500 μL H2O)和kryptofi -2.2.2 (K2.2.2) (15 mg / 1 mL乙醇)溶液中加入DMSO中的N-Boc亚硝基tauvid 78前驱体溶液(0.5 mg / 500 μL)。将混合物加热至130℃，持续搅拌10分钟。反应结束后，将反应混合物冷却至50℃，采用半制备HPLC法进行纯化。氟衍生物79用0.5 mL乙醇洗脱，然后热脱保护得到flortaucipir F-18(9)。以18f -氟为起始价，用该方法制备的flortaucipir F-18的放射化学产率(未校正)为14%。
10. Decitabine/cedazuridine (InqoviTM)
Inqovi是由大冢制药(Otsuka Pharmaceuticals)子公司Astex Pharmaceuticals Inc开发的地西他滨decitabine/cedazuridine固定剂量组合。美
国FDA于2020年7月7日批准其用于骨髓增生异常综合征和慢性骨髓单核细胞白血病的治疗。
地西他滨(10a)是一种低甲基化核苷代谢抑制剂，也被称为胞苷抗代谢物，代谢后结合到DNA中，抑制增殖癌细胞中的DNA甲基转移酶1 (DNMT1)，导致沉默的肿瘤抑制基因重新激活和癌细胞凋亡，恢复正常的细胞分化和增殖(图7)。由于该化合物在肠道、肾脏和肝脏中存在胞苷脱氨酶的首次代谢，口服生物利用度受到限制。因此，为了提高其口服生物利用度并降低高剂量地西他滨相关的胃肠道毒性，建议与胞苷脱氨酶(CDA)抑制剂-四氢吡啶(THU)联合给药(80)，并将该专利授予大冢制药有限公司。THU的水溶性差，在低pH值时异构化，降低了其在灵长类动物中的效力。
胞苷和脱氧胞苷都被CDA作用，证明胞苷的2 ' -羟基没有特定的结合作用。小鼠CDA与THU的共晶结构进一步证明了这一点，表明只有糖的3 ' -OH和5 ' -OH基团与活性位点的特定氨基酸残基形成临界氢键。后来，2 ' -脱氧四氢吡啶被报道比THU更有效。为了提高酸的稳定性和增加全身暴露，Ferraris等人描述了2 ' -氟化四氢吡啶衍生物，如cedazuridine (10b)作为新一代CDA抑制剂，可防止地西他滨在灵长类动物中的分解和疗效。耐酸CDA抑制剂cedazuridine (10b)在恒河猴中的酸稳定性和口服生物利用度优于四氢吡啶及其其他类似物。此外，它与CDA底物地西他滨联合给药显示灵长类动物血浆中地西他滨水平升高。THU的4-羟基取向在抑制CDA的机制中起着关键作用，解释了其两种异构体的效力差异。氟化类似物与活性位点锌原子的相似结合模式/相互作用被观察到。
美国FDA批准Astex Pharmaceuticals Inc.销售Cedazuridine与地西他滨组合。该批准基于Ⅲ期研究，该研究比较了Inqovi的地西他滨系统暴露，并评估了其安全性和有效性。
采用Sturla小组报道的2 ' -脱氧四氢吡啶的合成方法制备了氟化THU类似物。本文报道了cedazuridine (10b)的合成，并详细介绍了其研制和药理评价。如方案11所示，以手性二氟酯81为起始试剂制备关键中间体吉西他滨(87)。化合物81分子内环化反应生成中间体82，产率100%，中间体82在3-氟苯甲酰的保护下得到化合物83。用三叔丁氧基铝氢化锂在20℃下还原该内酯83，然后在三甲胺存在下用甲磺酰氯处理，得到中间体85。在硫酸铵和1,1,1,3,3,3 -六甲基二硅氮烷(HMDS)的存在下，胞嘧啶对中间体85进行取代反应，得到中间体86，经30%氨处理得到吉西他滨(87)。然后，铑催化化合物87加氢形成2-脱氧- 2,2 -二氟二氢吡啶(88)。接着用NaBH4还原中间产物88，得到二氟化四氢吡啶外聚物(10b)和(89)的混合物，它们在-4位置上的羟基立体化学不同，以及4-脱氧副产物90。制备高效液相色谱分离出两种外聚物10b和89，并去除副产物90。
11. Pralsetinib (BLU-667, GavretoTM)
Subbiah等人将pralsetinib(11，也称为BLU-667)描述为一种口服活性、高效、选择性的RET抑制剂，用于治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，由RET(转染期间受体酪氨酸激酶重排)基因异常引起(图1)。对60多个化学支架进行了测试和优化，以鉴定具有更好RET效力和对其他人类激酶选择性的先导，从而合成了pralsetinib。pralsetinib对RET融合阳性转移性NSCLC患者的疗效进行了评估，与多激酶抑制剂相比，该化合物表现出更高的RET选择性和效力。
美国FDA于2020年9月4日批准Blueprint Medicines。
专利(方案12)报道pralsetinib的合成方法。用甲硫醇钠在THF中处理2,4 -二氯-6-甲基嘧啶(91)，得到甲基硫酰嘧啶92。用Rieke锌和化合物92处理溶解在二甲基乙酰胺中的4-碘-1-甲氧基环己基羧酸甲酯(93)，然后将PdCl2dppf加入偶联产物94。硫化物94用mCPBA氧化得到甲磺酰基嘧啶95，再用乙酸处理得到4-羟基嘧啶96。用POCl3氯化96得到97，然后用3-甲基-1-吡唑-5-胺(98)在Pd2(dba)3和t-BuXPhos存在下加热氯置换得到化合物99。最后一步，将化合物99的酯水解为酸，然后由苯并三唑-1-基氧三吡咯烷二膦酸(PyBOP)促进酰胺与化合物100偶联得到非对映体混合物，用SFC分离得到pralsetinib(11)为白色固体。
12. Berotralstat (OrladeyoTM)
遗传性血管性水肿是一种罕见的危及生命的遗传性疾病，由编码丝氨酸蛋白酶c1酯酶抑制剂的基因调控区域突变引起。这种抑制剂共价结合并灭活血浆激肽素(PKal)——一种负责切割生物肽-激肽原的蛋白酶，从而防止一种有效的血管扩张剂缓激肽的不受控制的接触激活和释放。由于激激素-缓激肽级联的过度激活，观察到C1酯酶抑制剂缺乏(Ⅰ型)或功能障碍(Ⅱ型)导致缓激肽不受控制地增加，导致血管通透性增加和发作性肿胀和疼痛。
达那唑和氨甲环酸可用于口服预防血管性水肿发作的药物是减毒雄激素。由于这些药物存在各种不良的雄激素作用和禁忌症，其临床应用受到限制。不同的研究小组报道了具有不同支架的PKal抑制剂的SAR研究，如氨基酸三聚体，1h -吡唑-4-羧酰胺/ 1h -咪唑-4-羧酰胺，3-(三氟甲基)- 1h -吡唑-5-羧酰胺，7h -嘌呤-6-胺，烟酰胺，吡咯烷-2-羧酰胺，苄胺。许多基于多肽的PKal抑制剂已经被开发出来，它们具有不同的支架和选择性，其中一些已经进入临床试验或市场。只有两种小分子非肽性pKal抑制剂被报道，BCX4161(101)和化合物102(图8)。BCX4161由于药代动力学和疗效较差，在2期临床试验中失败。BioCryst Pharmaceuticals Inc.开发的一种口服生物可用的非肽性C1抑制剂berotralstat是一种有效的口服小分子血浆激肽素抑制剂，通过抑制其蛋白水解活性和减少缓激肽的形成来发挥其功能。该抑制剂是美国FDA于2020年12月3日批准的第一种口服非类固醇药物，用于预防性治疗遗传性血管性水肿，可能有助于预防血管性水肿发作。
berotralstat 合成路线见方案13。3-甲酰苯腈(103)与格氏试剂104反应得到苯胺衍生物105，将其用于pybro促进的酰胺与酸106偶联得到酰胺107。107与环丙基甲烷胺在SOCl2存在下反应得到化合物108，经HCl去boc和手性拆分后转化为berotralstat (12)。
13. Relugolix (OrgovyxTM)
本文原文为中国化学快报英文版《 Fluorine-containing pharmaceuticals approved by the FDA in 2020: Synthesis and biological activity》，经本Chem-Drugs翻译，整理而来。本文所有权为中国化学快报原作者所有，如侵犯您的利益，请在公众号内留言。
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