以中国人命名的三氟甲基化试剂：关于陈试剂，你可能不知道的事儿

或许很多人都会对那段时间记忆犹新——从事氟化学研究与非科班出身的人都跃跃欲试，不论什么样的反应都会尝试引入个氟原子或含氟基团一探究竟，探究已知的非氟化学反应是否适用于含氟的情况，抑或解决氟化学研究领域悬而未决的问题。彼时一篇有机合成方法学的文章要是与“氟”沾上边，便似乎会提升一个档次，大家称之为“氟化学热（潮）”。

时至今日，谈及分子中引入氟原子或含氟基团的重要作用已是老生常谈。有机氟化学之所以作为一门独立的学科来研究，主要在于氟本身独特的性质。氟是元素周期表中电负性最大的元素，位于第二周期VIIA族，而在所有与碳原子成键的原子中，其范德华半径仅大于氢，导致C-F键高度极化，具有很强的键能。人们无法简单地沿袭其他卤素（氯、溴、碘）的研究思路应对含氟反应。部分结构参与氟化、氟烷基化等相关转化时，反应活性及选择性可能会出现巨大的改变，有时甚至难以捉摸。

氟在元素周期表中的位置（图片来源：中国化学会官网）

恰恰是因为探索的队伍在不断壮大，大家集思广益、另辟蹊径，让以往难以实现的反应找到新的突破口。例如，相比传统的芳香烃直接参与氟化反应，借助合适的过渡金属催化剂可以使其在更加温和的条件下进行，同时有效抑制副反应途径。为此，Pd、Ag、Cu等形色各异的催化体系相继出现，推动了该领域研究的迅速发展。近年来，随着自由基化学的复兴，人们还开发了光氧化还原催化的氟化过程，很多反应在室温下便能顺利完成。

有机氟化学的研究主要涉及两方面内容，除了上文提及的氟化，还包括氟烷基化反应。对于后者，在分子中引入三氟甲基（CF₃）长期以来一直是不少人重点关注的对象，尤其是在药物化学领域。含有这类基团的化合物常常会表现出一些独特的生理活性，很多药物分子中的特定位点容易在生物体内细胞色素P450氧化酶的作用下氧化降解，CF₃具有很强的吸电子特性，引入母体分子可降低其电子密度，抑制其氧化。除此之外，CF₃中的C-F键十分稳定，本身在生物体内不易代谢降解，加之还能提高目标分子的亲脂性，增强其渗透能力。

部分包含三氟甲基的药物分子（图片来源：参考资料[2]）

实现三氟甲基化过程首先需要找到合适的氟烷基化试剂，从原子经济性的角度来看，以三氟甲烷（又称氟仿，CF₃H）作为三氟甲基化来源是一种很不错的选择。该化合物廉价易得，一般作为生产氟利昂-22（CHClF₂）的副产物出现，室温下为无色、无毒、不易燃的气体。理论上讲，使用特定的碱攫取CF₃H的H会产生CF₃^-，后者可作为亲核物种与不同类型的底物发生反应。但CF₃H的H酸性较弱（pKa为25-28），去质子化较为困难，加之CF₃^-稳定性差，很容易在碱中抗衡阳离子的作用下发生α-氟消除形成二氟卡宾中间体。

CF₃^-发生α-氟消除形成二氟卡宾（图片来源：参考资料[2]）

早年人们利用CF₃H很难高效完成三氟甲基化反应，于是转而探索其他结构的试剂。在此之中，三氟卤甲烷（CF₃X, X = Br, I）、三氟乙酸盐（CF₃COOM, M = Na, K）、Ruppert-Prakash试剂（TMSCF₃）等一系列三氟甲基来源陆续在有机合成中得到了应用。除此之外，部分包含二氟甲基片段的结构（如CF₂Cl₂、CF₂Br₂）在特定的条件下也能用于三氟甲基化。后续不少人还设计出更为复杂的结构，可谓五花八门，在此不作一一例举。

今天要为大家介绍一种由中科院上海有机化学研究所的陈庆云院士开发的三氟甲基化试剂——FSO₂CF₂COOMe（MFSDA）。事实上，MFSDA最初是作为研究四氟乙烯-β-磺内酯（TFES）的衍生化应用而出现的。TFES是制备全氟磺酸树脂（Nafion-H）的重要原料，后者具有良好的耐热性与化学稳定性、机械强度高，可用作离子交换膜，在精细化工及燃料电池领域均具有切实的应用。

TFES的合成方法（图片来源：参考资料[6]）

1955年，美国3M公司与杜邦公司（E. I. du Pont de Nemours and Company）分别报道了TFES的合成方法，一般可通过四氟乙烯与SO₃发生[2+2]环加成制得。后来，有人又对TFES的反应特性进行考察，发现这种含氟四元环化合物在MeONa的作用下能直接发生开环、酯化，以中等的收率得到MFSDA。还有人设计了分步反应过程，首先将TFES水解为相应的羧酸，再与PCl₅混合转化为活性更高的酰氯，最终酯化形成目标产物，合成效率显著提升。

几种合成MFSDA的方法（图片来源：参考资料[4]）

不过，彼时人们只是将合成MFSDA简单地看作一种化学转化，并没有进一步对MFSDA在有机合成中的应用加以研究。陈院士之所以能在三十余年后发掘出这种试剂在三氟甲基化反应中的应用潜力，与其早期的科研经历不无关系。上世纪70年代末，陈院士团队的其中一个研究方向是从TFES出发，合成具有特殊理化性质的全氟磺酸。其中CF₃(CF₂)₅OCF₂CF₂SO₃K（F-53）可作为防铬雾剂，有效解决镀铬工业中铬酸污染的问题。研究期间他们还得到一系列不同结构的含氟中间体，这些化合物对后续的基础研究具有很重要的参考价值，其中便包括FSO₂CF₂COOH。

防铬雾剂F-53的合成（图片来源：参考资料[7]）

FSO₂CF₂COOH中包含CF₂片段，理论上讲可用作二氟卡宾（CF₂:）前体与不同类型的底物发生氟烷基化反应，如对烯烃的碳-碳双键加成、对醇/苯酚的O-H键插入。为此，陈院士团队系统考察了这种化合物的反应特性，与此同时还进一步探究其衍生结构（如FSO₂CF₂COOTMS、FSO₂CF₂COOMe (MFSDA)）在相关转化中的表现。对于MFSDA，在反应体系中引入具有亲核性的卤化钾盐（KCl、KBr、KI）、KCNS、Et₃N及吡啶都能转化为FSO₂CF₂COO^-，后者再消除一分子CO₂、SO₂、F^-原位形成CF₂:活性物种，进而与其他底物作用参与后续转化。

MFSDA在亲核试剂的作用下原位形成CF₂:物种（图片来源：参考资料[6]）

研究过程中他们还观察到，体系中产生了一定量的CF₃H副产物。这一意外发现为MFSDA应用于三氟甲基化反应带来了重要启示。陈院士认为，CF₃H的出现意味着CF₂:物种能与体系中的F-结合形成CF₃^-，但这是一个动态平衡过程。除了要考虑如何有效推动反应向生成CF₃^-的方向移动，上文我们还提到CF₃^-本身稳定性差，想进一步将其引入目标分子中，还需找到合适的反应途径。

1989年，陈院士及其学生吴生文博士在化学期刊J. Chem. Soc., Chem. Commun.上首次报道了MFSDA可实现卤代芳香烃、烯烃及α-卤代酰胺等不同类型化合物的三氟甲基化，反应的关键在于体系中催化剂负载量（12 mol%）的CuI。以碘代苯参与三氟甲基化为例，假使不加入这种试剂，或是将其换作KI，底物不会发生任何反应，最终仅得到大量的CF₃H。由此说明CuI对稳定CF₃^-起到了决定性作用。

MFSDA作为三氟甲基化来源实现不同类型化合物的三氟甲基化（图片来源：参考资料[4]）

他们还尝试在体系中加入2,3-甲基-2-丁烯作为CF₂:的捕获剂，并未得到相应的二氟环丙烷化产物，意味着MFSDA与CuI反应的机制与此前提及的其他亲核试剂略有不同。陈院士认为，两者混合可消除一分子MeI形成[FSO₂CF₂COOCu]或相关结构，随后消除CO₂、SO₂、F^-产生CF₂:，由于CuI能有效稳定CF₃^-，上述动态平衡会迅速向右移动，最终得到相对稳定的三氟甲基亚铜[CF₃CuI]^-，后者作为三氟甲基来源与卤代烃底物反应。

MFSDA与CuI的反应机制（图片来源：参考资料[4]）

该反应稍许加热便可顺利进行，相比以往Cu参与的三氟甲基化过程明显更加温和，并将Cu盐的用量降至催化剂负载量，成为首个Cu催化的三氟甲基化反应。当然，上述工作只是研究的开端，随后陈院士团队还对MFSDA在其他氟烷基化转化中的应用进行了全方位拓展，有人还利用这种试剂实现了复杂结构分子的后期修饰及大规模的合成过程。为了肯定陈院士在相关研究中的贡献，大家将MFSDA命名为“陈试剂（Chen’s reagent）”。我们将在近期的文章中继续展开详细的介绍。

参考资料

[1] Sophie Purser et al., Fluorine in medicinal chemistry. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 320.

[2] Olesya A. Tomashenko et al., Aromatic Trifluoromethylation with Metal Complexes. Chem. Rev. 2011, 111, 4475.

[3] Ziwei Luo et al., Using fluoroform in trifluoromethylation reactions. J. Fluorine Chem. 2023, 266, 110092.

[4] Qiqiang Xie et al., Chen's Reagent: A Versatile Reagent for Trifluoromethylation, Difluoromethylenation, and Difluoroalkylation in Organic Synthesis. Chin. J. Chem. 2020, 38, 202.

[5] Sarah L. Clarke et al., Methyl fluorosulfonyldifluoroacetate (MFSDA): An Underutilised Reagent for Trifluoromethylation. Chem. Eur. J. 2016, 22, 1219.

[6] Cheng-Pan Zhang et al., Difluoromethylation and trifluoromethylation reagents derived from tetrafluoroethane β-sultone: Synthesis, reactivity and applications. Coord. Chem. Rev. 2014, 261, 28.

[7] Qing-Yun Chen, Some Progress in Organofluorine Chemistry Promoted by the Preparation of Chromic Acid Mist Suppressant, F-53. Chin. J. Org. Chem. 2001, 21, 805.

[8] Qing-Yun Chen et al., Methyl fluorosulphonyldifluoroacetate; a new trifluoromethylating agent. J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1989, 705.