第一部分：摘要
2018年2月中旬至3月中旬，Clarivate Analytics Cortellis数据库收录的全球首次公开的专利共计13168件，其中制剂专利411件，诊断、分析、测定类专利283件，新用途专利190件，小分子化合物专利152件，药物联用类专利138件，生物制品类专利204件，制备、药物输入装置、产品衍生物、药物发现及筛选分别有128件、113件、29件和40件。本文重点对小分子化合物专利进行了分析。
本阶段公布的152件小分子化合物专利，涉及的治疗领域有肿瘤（70件）、胃肠疾病（70件）、神经精神疾病（66件）、炎症（55件）、传染病（54）、免疫紊乱（47件）、罕见病（41件）、呼吸系统疾病（39件）、内分泌疾病（38件）、心血管疾病（35件）和血液病（35件）等。具体适应症中，乳腺癌和多发性硬化症以16件专利位居首位，其次为阿尔茨海默症（14件）、白血病（12件）、糖尿病、丙肝、炎症性肠病、类风湿关节炎各10件。另外，专利件数超过5件的适应症如图1所示（有些专利涉及的不只一项适应症，统计有重复）。
图1：化合物专利涉及的适应症分布（仅展示专利件数超过5件的适应症）
第二部分：跨国药企巨头专利公布分析
该阶段中，罗氏、默沙东和百时美施贵宝分别有6件小分子化合物专利被公布，其次为礼来和Medshine Discovery公司，有5件专利被公布，吉利德、强生分别有4件专利被公布，其它制药巨头如诺华（3件）、GSK（2件）和辉瑞（2件）也有专利被公布。下面我们对罗氏、默沙东和百时美施贵宝公布的专利进行简述。
罗氏公布的6项专利中，WO 2018036942和WO 2018036957均涉及一系列吡咯烷-2-甲酰胺（通式1，3）衍生物作为丝氨酸蛋白酶HtrA1抑制剂，用于肾脏疾病、肝脏疾病、炎症、干性/湿性老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、地图状萎缩、早产儿视网膜病变和息肉状脉络膜血管病变的治疗。代表性化合物2（实施例7）和化合物4（实施例8）对HtrA1酶抑制的IC50分别为0.000262 μM和0.00055 μM。
专利WO 2018037058和专利WO 2018037059都涉及一系列2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-酮的衍生物（通式5，7），作为NF-κB诱导激酶（NIK）抑制剂用于炎症性或纤维化性疾病治疗，包括全身性红斑狼疮、慢性阻塞性肺病、鼻炎、多发性硬化症、炎症性肠病、关节炎、类风湿关节炎、皮炎、子宫内膜异位症和移植排斥反应等，代表性化合物分别为6（实施例1）和8（原化合物3）。肝微粒体稳定性测试中，化合物6的HLM CL值为1.2 mL/min/kg。体外P52人脐静脉内皮细胞（HUVEC）迁移实验中，化合物8的IC50值为0.025 μM。
WO 2018029288要求保护一系列新的磺酰基吡咯烷化合物（通式9），该类化合物作为瞬时受体电位阳离子通道 A1（TRPA1）抑制剂用于TRPA1介导的疾病如呼吸系统疾病的治疗和预防。用人和大鼠的TRPA1离子通道进行体外FLIPR测试，典型化合物10（实施例5）的IC50值为0.000634 μM。
WO 2018041763要求保护一系列7-取代亚磺酰亚胺嘌呤酮衍生物（通式11）作为Toll样受体7（TLR7）激动剂和干扰素α诱导剂用于乙肝病毒（HBV）感染的预防或治疗。代表性化合物12（实施例41-B）在重组腺相关病毒-HBV小鼠模型的体内实验中，三个计量组（1，3，10毫克/公斤，QOD）均可降低HBV DNA和HBsAg水平。42天结束治疗时，与对照组相比，三个计量组的病毒标志物水平都有降低，抗-HBsAg抗体水平增加（表1）。
表1：罗氏公司公开的小分子化合物专利
BMS公布的6项专利中，WO 2018039512和WO 2018039518都要求保护一系列具取代杂环结构（通式13，15）的吲哚胺2,3-二氧化酶1（IDO-1）抑制剂用于癌症、病毒感染及自身免疫性疾病的治疗。BMS研发的同机制药物BMS-986205针对肾细胞癌已处于临床Ⅲ期研究中。化合物14（实施例15）和化合物16（实施例49）分别在这两项专利中特殊提出，体外IDO-1抑制测试实验中，化合物14的对映体对人HEK细胞中IDO-1抑制的IC50值为0.0007 μM，Hela细胞中对IDO-1抑制的IC50值为0.0035 μM。化合物16的对映体对人HEK细胞中IDO-1抑制的IC50值为0.0009 μM。
WO 2018045204要求对新的环状二核苷酸类化合物（通式17）进行保护，该类化合物通过调节干扰素基因刺激蛋白（STING）活性用于STING信号损伤导致的疾病如神经母细胞瘤、白血病、淋巴瘤、黑色素瘤、前列腺癌、宫颈癌、乳腺癌、卵巢癌、肾肿瘤和肝癌等癌症的治疗。用THP1-Dualtm细胞测试候选化合物对STING通路的激活的体外实验中，化合物18（原化合物31）对NFκB抑制的IC50值为22.2 μM。
WO 2018045149涉及一系列三环杂环类1-磷酸鞘氨醇受体（S1P1）激动剂(通式19），用于多发性硬化、炎症性肠病、Sjogren综合征、类风湿性关节炎等免疫性疾病和慢性炎症的潜在治疗。体外受体[35S]GTPyS结合测试中，代表性化合物20（实施例30）对GTPgS S1P1和GTPgS S1P3结合的EC50值分别为12和>3000 nM。同机制产品BMS-520、BMS-542和BMS-986104已处于临床Ⅰ期试验中。
WO 2018044963涉及一系列具有联芳基结构的PD-1/PD–L1免疫调节剂（通式21），用于癌症、感染性疾病及感染性休克的治疗。体内同质HTRF结合测定中，代表性化合物22（原化合物40770）的IC50值为0.00004 μM。
WO 2018035391要求保护seco-环丙吡咯并吲哚（Cyclopropapyrroloindole，CPI）类化合物（通式23），及其抗体偶联物用于癌症的潜在治疗。体外抗肿瘤活性测试中，化合物24（实施例3）对H226细胞和N87细胞的抑制活性的EC50值分别为0.014和0.007 nM（表2）。
表2：BMS公开的小分子化合物专利
默沙东近期公布的6件专利中，WO 2018044663要求对一系列新的取代N´-羟基甲脒基-1,2,5-恶二唑类化合物（通式25）作为IDO-1抑制剂，用于癌症（如白血病、脑癌）、丙肝感染、抑郁症、神经退行性疾病及自身免疫性疾病的治疗。用人IDO-1瞬时转染的HEK293细胞测试化合物的抑制活性，代表性化合物26（实施例40）的IC50值为9.8 nM。
默沙东于2016年同一天申请的两件专利WO 2018032467和WO 2018032468均涉及了取代的四环类（通式27）丙型肝炎病毒（HCV）非结构蛋白5A（NS5A）抑制剂用于HCV感染的潜在治疗，代表性化合物分别为28（原化合物47）和29（原化合物5）。体外HCV复制抑制测定中，化合物28对复制子1A、2B和1AY93H抑制的EC50值分别为0.0008、4.317和4.519（单位未注明），化合物29对HCV1A复制抑制的EC50值为0.0009 nM。
专利WO 2018039094对吡啶-1-氧化物衍生物（通式30）作为凝血因子XIa（FXIa）和血浆激肽释放酶抑制剂用于抑制、预防和/或治疗血液中血栓形成。代表性化合物31（实施例23）的大鼠药代动力学试验结果表明，其清除率为1.9 mL/min/kg，平均停留时间为2.9 h，生物利用度（F值）为89%。另外，该化合物对FXIa和血浆激肽释放酶抑制的IC50值分别为0.9 nM和22 nM；部分凝血致活酶激活的测定中，0.61 μM的该化合物可引起凝血时间增加50%（1.5）。
2017年同期申请的两件专利WO 2018034917（通式32）和WO 2018034918（通式34），均涉及取代哌啶类化合物作为细胞色素P450 8B1（Cyp8b1）抑制剂用于糖尿病、心血管代谢疾病的潜在治疗。代表性化合物分别为33和35，体外人CYP4508b1肝微粒体测定中，二者的IC50值分别为0.17和0.3 nM（表3）。
表3：MSD公开的小分子化合物专利
第三部分：中国公司/机构专利公布分析
中国公司/机构公布的12件专利中，上海药物所的WO 2018041260公开了一系列杂环类化合物（通式36）作为溴结构域识别蛋白4（BRD4）抑制剂，用于调控细胞的表观状态和治疗由溴结构域识别蛋白介导的一系列疾病和症状，包括血液性恶性肿瘤和炎症等。体外测定中，代表性化合物37（实施例30）对BRD4抑制的IC50值为0.035 μM。另外一件WO 2018041004公开了芳基-2,2'-串联双噻唑类化合物（通式38）作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于抗肿瘤药的用途。在NOD/SCID小鼠移植人骨髓瘤RPMI8226的动物模型上测试候选药物的药效，实验数据表明，代表性化合物39（实施例1）(25 mg/kg，po)的T/C值为52.89%，而倍赛诺他（100 mg/kg bid，po）的T/C值为30.40%。
南京盖特医药技术有限公司2017年同日申请的两件专利——WO 2018031987和WO 2018031990，都对具有相似结构的含氮杂环类蛋白激酶B（AKT）、细胞外调节蛋白激酶（ERK）以及丝裂原活化的细胞外信号调节激酶（MEK）抑制剂用于抗肿瘤药作用提出保护（结构通式40，42），代表性化合物分别为41和43。小鼠体内药动学数据显示，代表性化合物41（口服10mg/kg）的曲线下面积（AUC）为604 ngh/mL，生物利用度为60%。体外SUM-159抑制试验结果显示，化合物43的EC50值为0.014 μM。
江苏恒瑞制药的WO 2018041122涉及氧代吡啶酰胺类衍生物（通式44）作为FXIa的抑制剂用于血栓栓塞等疾病的潜在治疗。食蟹猕猴的体内药动学数据显示，代表性化合物45（权利要求15）的cmax、AUC和t1/2值分别为688 ± 560 ng/mL、4953 ± 2881 ngh/mL和5.86 ± 1.1 h。
江苏豪森制药的WO 2018028664涉及新型取代的吡啶类衍生物（通式46）作为成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）抑制剂用于癌症药物候选，包括肝癌、胃癌、前列腺癌、皮肤癌、卵巢癌、肺癌、乳腺癌和结肠癌等。代表性化合物47（实施例91）经过14天给药对荷瘤小鼠的肿瘤抑制率达181.67%。
深圳塔吉瑞生物医药的WO 2018033091公开了一系列双环类化合物（通式48）作为Bruton酪氨酸激酶（BTK）抑制剂用于预防或治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病、炎症性疾病、癌症和B细胞增生性疾病。代表性化合物49（实施例7）在Sprague-Dawley大鼠中的药代动力学数据优于依鲁替尼，通过静脉注射途径给药二者在Tmax为0.08h时的cmax（ng/ml）、AUC（hng/mL）的值分别为965.7、401.2和1228.7和437.0，口服给药时二者的cmax（ng/ml）、AUC（hng/mL）值分别为364.7、931.0（Tmax=0.67h）和250.3、727.4（Tmax=0.5h）。此外，二者的生物利用度分别为23.20%和16.65。
广东众生药业的WO 2018041263公开了一类新型嘧啶类衍生物（通式50）作为流感病毒复制抑制剂，用于流感的潜在治疗。通过体内试验，确定了甲型流感病毒H1N1小鼠感染模型中试验化合物的药效学参数，代表性化合物51（原化合物WX-216）使小鼠的存活率为100%，体重下降率（第9天）为4.8%。
苏州国匡医药科技的WO 2018028491公开了一系列取代咪唑类IDO-1和色氨酸2,3-二加氧酶（TDO）抑制剂（通式52），用于癌症、病毒感染、器官移植排斥或自身免疫性疾病的药物候选，并对含有该类化合物的试剂盒提出了保护。代表性化合物53对TDO和IDO-1抑制的IC50值分别为144 nM和36.5 nM，并具有良好的体内药动学数据。
南京天印建华医药科技有限公司的WO 2018028438公开了一系列杂环类成纤维细胞生长因子受体（FGFR）抑制剂（通式54）用于FGFR介导的疾病如癌症的治疗。代表性化合物55（实施例1）对RT4膀胱癌细胞增殖抑制的IC50<100>
北京天诚医药的WO-2018036414公开了一系列杂环类化合物作为IDO-1抑制剂（通式56）用于癌症的治疗。体外酶活性测试中，典型化合物57的IC50值<250>
厦门大学的WO 2018028721公开了具有间变性淋巴瘤激酶（ALK）和/或酪氨酸受体激酶Met（c-Met）选择性抑制活性的噻吩并嘧啶类化合物（通式58），用于预防或治疗白血病、恶性淋巴瘤、神经母细胞瘤、肝癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃肠道间质瘤、肺癌和皮肤癌等癌症的治疗。代表性化合物59（原化合物IB-1）对对激酶ALK阳性的肺癌细胞株H3122抑制的IC50值为15 nM，克唑替尼对其抑制的IC50值为185 nM。
青岛海洋生物医学研究所的WO 2018028511公开了杨梅素衍生物（通式60）的制备方法以及其在治疗结肠炎、防治结肠炎癌转化和治疗结直肠癌的应用，该类化合物对内质网应激信号分子的活性具有调节作用。体内药效学试验结果显示，代表性化合物61（原化合物M-10）对氧化偶氮甲烷/硫酸葡聚糖诱导的小鼠慢性结肠炎症状具有明显改善作用，并显著预防了小鼠体重降低，仿制结肠缩短，并对结肠癌结节具有抑制作用（表4）。
表4：中国公司/机构公开的小分子化合物专利
第四部分：小结
就近期公布的专利看，肿瘤领域依然是国际制药巨头瞩目的方向，针对STING、IDO-1和PD-1/PD-L1等免疫疗法靶点开发的小分子化合物备受关注。2015年，BMS以12.5亿美元完成对美国私人生物技术公司Flexus BioSciences收购交易，获得了Flexus公司广泛的IDO/TDO开发项目，包括选择性IDO、IDO/TDO双选择性和选择性TDO化合物库，近期公布的专利中也有4件涉及该类型靶点。我国制药公司/机构对抗肿瘤药也投入了较多目光，公布的多件专利也涉及了肿瘤免疫治疗的相关靶点。
【参考资料】
1. Clarivate Analytics Cortellis数据库，检索日期：2018-03-15.
2. 万象云数据库，检索日期：2018-03-15.
3. European Patent office，http://www.epo.org/about-us.html.
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