索马鲁肽临床试验新进展
2017年12月5日，FDA批准诺和诺德公司Ozempic（Semaglutide，索马鲁肽注射液0.5mg、1mg预充注射笔），用于辅助饮食控制和运动，以改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制。索马鲁肽是一种长效GLP-1（Glucagon-Likepeptide 1）受体激动剂（GLP-1RA），每周只须注射1次。索马鲁肽是继艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、杜拉鲁肽（Dulaglutide）、利司那肽、贝那鲁肽（中国批准）之后，全球第7个上市的GLP-1RA。由于索马鲁肽在降糖、减重、安全性以及心血管获益方面表现出色，业内认为其是最好的GLP-1RA。
对于患者而言，注射给药便利性不及口服制剂。2015年9月，诺和诺德启动索马鲁肽口服版药物OG217SC的一项Ⅲa期临床项目PIONEER。该项目的启动，是建立在2015年2月一项关键概念验证Ⅱ期临床获得成功的基础之上，数据显示，每日口服一次OG217SC的疗效与每周一次皮下注射索马鲁肽的降血糖疗效相当，并显著优于口服安慰剂。
2018年2月22日，诺和诺德宣布了口服索马鲁肽治疗T2DM的首个Ⅲa期PIONEER 1研究的一线结果。PIONEER 1研究入组703例T2DM患者，采用随机平行分组，比较口服索马鲁肽3、7、14mg每日1次与安慰剂在第26周的疗效和安全性差异。结果显示，按照首要统计原则，PIONEER1研究到达了主要终点，口服3种不同剂量索马鲁肽相比安慰剂均可显著降低HbA1c水平，而且14mg剂量组相比安慰剂还有明显的减重作用，7mg和3mg也有减重效果，但未观察到统计学差异。
2018年5月29日，诺和诺德宣布了口服索马鲁肽治疗T2DM的第2项Ⅲa期PIONEER 2的关键结果。PIONEER2是一项为期52周的开放标签、多中心、随机、平行分组、阳性对照研究，在816例二甲双胍控制血糖不达标的患者中评估了每日1次口服索马鲁肽14mg和恩格列净25mg的疗效和安全性差异。结果显示，按照首要统计原则，PIONEER 2研究达到主要终点，第26周时，口服索马鲁肽降低HbA1c的作用显著优于恩格列净，但两组患者的体重减轻效果无显著差异。
2018年6月20日，诺和诺德公布口服索马鲁肽PIONEER4、PIONEER7两项研究结果，研究显示，PIONEER4研究达到主要终点。第26周时，口服索马鲁肽降低HbA1c的作用不劣于利拉鲁肽，在减重方面的效果明显优于利拉鲁肽。口服索马鲁肽降糖和减重作用均显著优于安慰剂；PIONEER 7研究达到主要终点。第52周时，口服索马鲁肽HbA1c水平低于7%的患者比例显著高于西格列汀组，减重作用也显著优于西格列汀组。2019年6月9日，PIONEER 4第52周时，索马鲁肽相比利拉鲁肽HbA1c降低效果更显著，到达次要终点（1.2% vs 0.9% vs 0.2%）；在降低体重方面，第52周时，索马鲁肽、利拉鲁肽、安慰剂分别降低5.0、3.1、1.2kg。
关于口服索马鲁肽的最新临床研究进展是，2019年6月12日，诺和诺德在2019年美国糖尿病协会第79届科学会议上公布的PIONEER 6临床试验数据，PIONEER 6是一项随机、双盲、安慰剂对照、主要不良心血管事件（MACE，包括心脏病发作、中风和心血管死亡率）驱动研究终点的临床试验。该研究入组了3183例伴有具有较高心血管事件风险的T2DM患者，比较了每日1次口服索马鲁肽14mg相比安慰剂的心血管结局差异，结果显示，口服索马鲁肽的MACE发生率非劣效于安慰剂，到达主要终点。
截止目前，口服索马鲁肽PIONEER 1～10系列Ⅲ期临床数据已全部公布，结果显示，索马鲁肽相继击败恩格列净、西格列汀，与利拉鲁肽疗效相当，显示出优于已上市药物的血糖控制和减重效果，同时，药物能使中度肾损伤患者同样临床获益，给以胰岛素基础治疗的T2DM患者带来显著的临床收益；此外，口服索马鲁肽相比安慰剂能显著降低患者全因死亡率，达到MACE主要临床终点。
杜拉鲁肽临床试验新进展
杜拉鲁肽（商品名Trulicity）是礼来公司每周注射1次的长效GLP-1RA，2014年9月被FDA批准上市，受益于GLP-1市场的快速扩容，2018年Trulicity的全球销售额超过30亿美元，成为礼来业绩增长的最大动力，与GLP-1RA销售榜首的Victoza（Liraglutide，诺和力）在销售额上不相上下，直接威胁到诺和诺德在GLP-1市场的龙头地位。
2019年2月，杜拉鲁肽（度易达）正式获得国家药品监督管理局批准进入中国，适用于成人T2DM患者的血糖控制，包括单药以及接受二甲双胍和/或磺脲类药物治疗血糖仍控制不佳的患者。度易达是国内获批的第二款GLP-1RA周制剂；此前，2018年5月，国内三生制药的百达扬获批，成为中国首个一周一次降糖药。目前，度易达已正式在中国上市。
最新进展显示，关于杜拉鲁肽的一项名为REWIND的临床试验详细数据引起广泛关注。数据显示，糖尿病患者服用杜拉鲁肽可将MACE风险降低12%，这项研究发表在Lancet杂志上。REWIND研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在评估杜拉鲁肽相比于安慰剂对T2DM成人患者MACE的影响。本项研究共纳入9901名T2DM患者，女性占比46%，年龄均≥50岁，其中包括确诊为临床心血管疾病、亚临床型心血管疾病或至少两种心血管危险因素的受试者。受试者平均病程为10年，平均基线HbA1c为7.3%。其中69%的受试者在基线时不存在心血管疾病。研究人员将受试者随机分为两组，在常规降糖治疗基础上分别予以杜拉鲁肽1.5mg皮下注射、每周一次，或安慰剂治疗，中位随访时间5.4年。
REWIND研究报告指出，在常规治疗中加入杜拉鲁肽，可作为伴有心血管疾病风险的T2DM患者一级预防和二级预防的良好干预手段。对于使用过高剂量心血管保护药品、血糖波动范围较大的中、老年T2DM患者来说，在常规治疗中加入杜拉鲁肽（1.5mg，皮下注射，每周1次）能显著降低心血管疾病的发生风险，这种获益可维持至少5年，并且安全性高，不受患者性别、BMI（Body Mass Index）值、脑血管疾病病史、HbA1c值的影响。除此之外，杜拉鲁肽还能降低肾脏事件的发生风险，能在一定程度上降低患者体重、低密度脂蛋白以及血压。
达格列净临床试验新进展
达格列净（通用名Dapagliflozin，商品名Farxiga）由百时美施贵宝和阿斯利康共同研发，该药于2012年11月12日获EMA首次批准，是全球第一个获得上市用于治疗T2DM的SGLT2抑制剂（SGLT2i）。FDA出于安全性考虑，于2012年2月否决了达格列净的上市请求，要求开发者提供更多的研究数据。2013年7月百时美施贵宝和阿斯利康分别提交了该新的上市申请和补充的药物试验数据，2014年1月8日获FDA批准，不过FDA同时要求生产商就药物相关风险开展上市后研究。2014年3月24日获日本PMDA批准上市。2017年3月13日获中国CFDA批准上市；2017年5月，达格列净（安达唐）正式在中国上市，成为中国首个SGLT2i。
2019年3月，欧盟委员会（EC）批准达格列净一个新的适应症：作为胰岛素疗法的口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳并且BMI≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿病（T1D）成人患者，改善其血糖控制。Forxiga是欧洲批准作为胰岛素辅助疗法治疗T1D的首个口服药物，是欧洲批准治疗T1D的首个选择性SGLT-2i，也是阿斯利康首个获批治疗T1D的药物。
关于达格列净的最新进展，是一项名为DECLARE-TIMI 58的Ⅲ期临床试验的首个亚组分析结果，DECLARE-TIMI 58研究是一项多中心、随机双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，共纳入来自33个国家882个中心的17160例具有多种心血管危险因素或已确诊心血管疾病的T2DM患者，随访5年，旨在进一步了解达格列净在合并心血管风险的T2DM患者中的心血管结局。结果显示，与安慰剂相比，达格列净使得既往心肌梗死T2DM患者的MACE相对风险下降16%。
从达格列净最新公布的DECLARE研究结果可看到，DECLARE-TIMI58研究是首个、目前也是唯一证实无心血管疾病病史的T2DM患者可通过SGLT2i达格列净的治疗远离心力衰竭住院与心血管死亡风险的研究，实现SGLT2i以“心衰住院治疗/心血管死亡”作为首要终点的阳性结果，具有重要里程碑意义。达格列净也因此有可能成为即将拿到降低心衰住院/心血管死亡适应证的唯一SGLT2i。
结语
索马鲁肽和杜拉鲁肽均为具有心血管益处的长效GLP-1RA，口服索马鲁肽是否能超越杜拉鲁肽值得期待。当前，杜拉鲁肽2018年全球销售额位居长效GLP-1RA剂榜首，杜拉鲁肽的REWIND临床试验结果显示，杜拉鲁肽可将MACE风险降低12%。而索马鲁肽早在2016年就证明可将心血管事件风险降低26%。但有分析人士认为，杜拉鲁肽和索马鲁肽的心血管结局研究存在一些差异。首先，REWIND试验中有69%的入组患者没有既往心血管病史；其次，REWIND研究平均随访时间达到5.4年，是目前为止随访时间最长的心血管结局试验；最后，REWIND研究入组患者男女比例平衡，并且每个亚组保持一致，或能代表临床实践中最常见的T2DM患者。
此外，SGLT2i和GLP-1RA均被证实可降低伴心血管疾病和糖尿病患者的不良结局风险，对于SGLT2i或GLP-1RA的选择，一般认为SGLT2i在减少心衰住院率方面更好，而GLP-1RA在减少动脉粥样硬化事件，如心肌梗塞和卒中方面更好；此外，SGLT2i似乎减少了主要不良心血管事件和心衰的风险，但增加了生殖器真菌感染的风险，而GLP-1RA减少了主要不良心血管事件，但与暂时性的恶心和呕吐有关。这两类药物在降低血压和体重方面都有好处，并且具有较低的低血糖风险，关于这两类药物的最新研究进展为T2DM患者带来更多选择.
【参考资料】
1. Claire Greenhill. T2DM treatment trial results. Nature ReviewsEndocrinology, Published 28 June 2019.
2. 其它网络公开可获取资源, 检索日期: 2019年7月10～20日.
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