原创： Why君 DrWhy 1周前
一个世纪以前，班廷将胰岛素用到了糖尿病的治疗上，揭开了人类攻克糖尿病的历史巨幕。
在糖尿病治疗领域，不乏那些传奇的故事，而形形色色的降糖药背后也有许多故事。
比如，从苹果树皮中“孕育”出的那些被称作“格列净”的SGLT2抑制剂；再比如，从毒蜥蜴身上找到的GLP-1受体激动剂。
百泌达和百达扬是最早获批的此类药物，已有近20万中国糖尿病患者使用，如果能顺利进入到医保的行列，这将
接下来，我们就来一起看看，这经典的GLP-1受体激动剂到底是怎样一步步走到我们跟前的。
来自狗狗的灵感
19世纪下半叶，欧洲生理学家开始关注胰腺内外分泌的机制[1-3]。这段时间，内分泌学接连迎来了几个重大突破。
一，证实了胰腺是糖尿病的起源部位[4]。二，1901年美国医生Eugene opie将胰腺的两个功能区分开了：胰腺的外分泌腺主要分泌胰液，调节消化功能；内分泌腺是胰岛，主要调节血糖。三，1905年科学家在胃肠道内发现了第一种动物激素——肠促胰液素[5]。
肠促胰液素，顾名思义，促进胰液的分泌。换句话说，肠促胰液素可以促进胰腺外分泌腺的分泌。这引起了科学家们的强烈好奇：既然胃肠道可以分泌促进胰腺外分泌的激素，那存不存在促进胰腺内分泌的激素呢？
胰腺 （图源：everydayhealth.com）
20世纪20年代，随着胰岛素的发现，科学家们决定组成“阵线联盟”，一起揭开胃肠分泌胰腺内分泌激素的秘密。
幸运的是，1930年比利时生理学家Jean La Barre 和他的同事在对十二指肠提取物进行实验时发现了两个有趣的现象[6]：一个是他们发现，肠促胰液素在复杂的狗狗实验中刺激了狗狗胰腺内分泌腺的分泌；另一个是，十二指肠提取物中的某种成分降低了狗狗的血糖浓度，但对狗狗的胰腺外分泌腺没有影响。
La Barre怀疑，狗狗血糖降低正是因为这种特殊成分刺激了胰岛的分泌，于是，便把它命名为“肠促胰素”。除此之外，La Barre还提出了用肠促胰素来治疗糖尿病的建议[7]。所以严格来说，用肠促胰素治疗糖尿病的想法早在将近一个世纪以前就有了。只是从概念到被证实存在，科学家们又花了30多年的时间。
（图源：nhl.com）
1964年，英国伦敦的实验室[8]和美国丹佛的实验室[9]各自独立地证明，即使在血糖浓度相似的情况下，口服葡萄糖也比静脉注射葡萄糖更能激发出更大的胰岛素反应（其实，这种效应被称为“肠促胰素效应”）。
这说明，肠道内确实含有胰岛素刺激因子。换句话说，肠促胰素机制是存在的！
另辟蹊径
不过科学家们的目的可不仅在此，他们决定乘胜追击进一步探究肠促胰素的组成成分。
好在功夫不负有心人，80年代肠促胰素这层神秘的面纱终于被慢慢揭开。原来肠促胰素是人体内的一种肠源性激素，主要由胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）组成。在进食后，该类激素可促进胰岛素分泌，发挥葡萄糖浓度依赖性降糖作用，其中，GLP-1本身就具有适度的胰岛素释放活性[10]。
（图源：diabetesdaily.com）
可降糖？听上去蛮有价值的。只是，研究人员后来发现了一个很奇怪的现象：肠促胰素只在2型糖尿病患者体内出现了功能减退的现象，而在1型糖尿病患者体内正常。这是因为，1型糖尿病是由于胰岛β细胞破坏，导致胰岛素绝对缺乏造成的，所以从根源上讲跟肠促胰素没有关系。
这一现象，让科学家提出了一个大胆的猜测：难道肠促胰素系统异常是2型糖尿病的发病机制之一？
如果真是这样的话，用GLP-1来治疗2型糖尿病可就不在话下了。顺着这个思路，研究人员决定尝试用GLP-1来治疗2型糖尿病。只是，一个较为棘手的问题很快出现了：体内天然的GLP-1很容易被酶降解，半衰期仅有1-2分钟[11]。这就意味着，如果直接用GLP-1来做药，可能需要24小时一直不停地给患者输液。想想这得多不实际呀。
（图源：healthline.com）
即使巧妇还难为无米之炊呢，更何况这“昙花一现”的GLP-1？怎么办呢？倒也不是没有办法。如果能研发出一种GLP-1受体激动剂，岂不就可以增加GLP-1的活性了？
一次偶然的机会，研究人员发现生活在美国的一种毒蜥的唾液中含有许多具有生物活性的肽，其中一种名叫艾塞那肽的肽与GLP-1的结构极其相似，而且可以与人的GLP-1受体相结合。更不可思议的是，和GLP-1一样，艾塞那肽也有调节血糖的能力，但是有别于GLP-1的部分结构，所以没那么容易让酶切断[12]，可以长时间发挥降糖效果。
这对于科学家们来说，无疑是天大的好消息。如果能将这种肽应用到人身上的话，GLP-1半衰期短的问题似乎就迎刃而解了。
想法真是好想法，2005年，科学家研发的第一个GLP-1受体激动剂诞生了，其有效成分就是艾塞那肽[13]。随后，各种制药公司也纷纷加入到了开发GLP-1受体激动剂的大军。比如，利拉鲁肽、利司那肽以及贝那鲁肽等。
“聪明的降糖药”
随着人们生活水准的提高，这种曾被称为“富贵病”的糖尿病患病率在全球范围内正处于快速上升期，日益成为严重威胁人类健康的全球性慢性疾病[14]。
根据国际糖尿病联盟的数据，2017年全球20-79岁的糖尿病患者达到了4.25亿，其中，2型糖尿病约占全球糖尿病总数的90%[15]。我国的形势更加严峻，平均每9个成年人中，就有一人患2型糖尿病。
对患者来说，2型糖尿病本身或许并不可怕，随之而来的各种并发症才是令人“闻糖丧胆”的原因之一！比如：糖尿病肾病，糖尿病眼部并发症，糖尿病心、脑血管病等等。调查显示，在我国，73.2%的糖尿病患者伴有一种或多种慢性并发症。
图源：empowher.com
其实，糖尿病患者血糖控制不佳的原因有很多，高频次的给药方式极大地降低患者用药依从性，是造成血糖结局差的关键因素之一。因此尽可能地减少每日给药次数，降低糖尿病患者用药负担，已成为当前临床工作者解决血糖达标率低的重要考虑因素。
目前，市场上的降糖药物中，百泌达（艾塞那肽注射液）、百达扬（注射用艾塞那肽微球）在这方面则表现出了一定的优势。
其中，百泌达除可有效降低患者的血糖外，还可3年持续减重5.3kg，腰围减少5%。因此，特别适合作为合并中心型肥胖的2型糖尿病患者起始注射的第一针治疗药物[16]。
百达扬则属于GLP-1受体激动剂周剂，通过采用微球技术持续提供稳态艾塞那肽血药浓度，发挥长效强力的降糖作用，是我国首个一周一次给药的GLP-1药物，颠覆了传统的给药模式，开启了一周一剂的时代。随访7年发现，53%的患者在使用百达扬期间无需增加其他降糖药物，且严重低血糖发生率为0[17]。
作为在全球和中国首个上市的GLP-1受体激动剂，百泌达和百达扬为中国糖尿病防治积累了大量临床经验。在近期国家医保目录调整中，如果这两款药能通过医保谈判，众多2型糖尿病患者又多了一个高性价比的选择。
参考文献：
1. Bayliss W M, Starling E H. The mechanism of pancreatic secretion[J]. The Journal of physiology, 1902, 28(5): 325-353.
2.Pavlov I P. Beitrage zur Physiologie der Absonderung[J]. Centralblatt f. Physiol, 1888, 2: 137-138.
3.Bayliss W M, Starling E H. On the causation of the so-called ‘peripheral reflex secretion’of the pancreas.(Preliminary communication.)[J]. Proceedings of the Royal Society of London, 1902, 69(451-458): 352-353.
4.Von Mering I. Diabetes mellitus nach Pancreas extirpation[J]. Zentral Klin. Medzin, 1889, 10: 394.
5.Henriksen J H, de Muckadell O B S. Secretin, its discovery, and the introduction of the hormone concept[J]. Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation, 2000, 60(6): 463-472.
6.Barre J L, Still E U. STUDIES ON THE PHYSIOLOGY OF SECRETIN: III. Further Studies on the Effects of Secretin on the Blood Sugar[J]. American Journal of Physiology-Legacy Content, 1930, 91(2): 649-653.
7.La Barre J, Babkin B P. La sécrétine: son rôle physiologique ses propriètés thérapeutiques[M]. Masson et Cie Éditeurs, 1936.
8.Mcintyre N, Holdsworth C D, Turner D S. New interpretation of oral glucose tolerance[J]. The Lancet, 1964, 284(7349): 20-21.
9.Elrick H, Stimmler L, Hlad Jr C J, et al. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1964, 24(10): 1076-1082.
10.Rehfeld J F. The Origin and Understanding of the Incretin Concept[J]. Frontiers in endocrinology, 2018, 9.
11.Christensen M, Knop F K, Holst J J, et al. Lixisenatide, a novel GLP-1 receptor agonist for the treatment of type 2 diabetes mellitus[J]. IDrugs, 2009, 12(8): 503-513.
12.Kendall D M, Cuddihy R M, Bergenstal R M. Clinical application of incretin-based therapy: therapeutic potential, patient selection and clinical use[J]. The American journal of medicine, 2009, 122(6): S37-S50.
13.https://www.diapedia.org/management/8104193110/history-and-development-of-incretin-therapy
14. Hu C, Jia W. Diabetes in China: epidemiology and genetic risk factors and their clinical utility in personalized medication[J]. Diabetes, 2018, 67(1): 3-11.
15.World Health Organization. 10 facts zbout diabetes[EB/OL](2018-3-6).
16.Gallwitz B, Böhmer M, Segiet T, et al. Exenatide twice daily versus premixed insulin aspart 70/30 in metformin-treated patients with type 2 diabetes: a randomized 26-week study on glycemic control and hypoglycemia[J]. Diabetes care, 2011, 34(3): 604-606.
17.Buse J B, Drucker D J, Taylor K L, et al. DURATION-1: exenatide once weekly produces sustained glycemic control and weight loss over 52 weeks[J]. Diabetes care, 2010, 33(6): 1255-1261.
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