医嘱开「氯吡格雷 瑞格列奈」出大问题？这个错误不要犯！

合理用药是疾病治疗的关键，糖尿病患者往往伴有血脂异常、冠心病、脑梗死等疾病，需要合并用药的情况常见。不合理用药会影响疾病的治疗，甚至导致病情进展恶化。

我们先看 2 个病例。

▍ 案例 1

患者男，56 岁，主因左下肢无力伴左侧口角及左手麻木感 3d 入院，既往糖尿病病史 8 年，平素口服瑞格列奈片（2 mg，tid）控制血糖，进食规律并定时定量，血糖控制平稳。

入院诊断脑梗死、2 型糖尿病。给予阿司匹林肠溶片、硫酸氢氯吡格雷片抗血小板，阿托伐他汀钙片稳定斑块，继续口服瑞格列奈片降糖。

监测血糖水平示控制欠佳，空腹血糖维持在 7.0 ~ 8.0 mmol/L，餐后血糖波动在 11.2 ~ 15.9 mmol/L。

入院第 5 日夜间，患者出现头晕、心悸伴出汗，自行服用食物后好转。入院第 6 日夜间，患者再次出现心悸不适、出汗等症状，血糖示：3.7 mmol/L，明显低于平素水平，考虑患者低血糖反应。

医师给予 5% 葡萄糖注射液静脉滴注，停用瑞格列奈，调整为那格列奈口服降糖患者，未再发生不良反应。

▍ 案例 2

患者男，49 岁，患者既往有 2 型糖尿病肾病史 6 年，规律口服瑞格列奈 3 次/d，早 1 mg、午 2 mg、晚 2 mg。血糖控制欠佳（具体不详），但无低血糖发生。

因突发急性脑梗死加用氯吡格雷片 75 mg qd 抗血小板治疗，阿托伐他汀钙片 20 mg qd 稳定斑块。口服药物治疗用药第 4 天患者空腹血糖 2.6 mmol/L（报危急值）。检查患者，无心慌、出大汗等不适，诉饮食规律并遵医嘱服药。

停用瑞格列奈，胰岛素治疗 3 d 后患者空腹血糖波动在 4.9 ~ 5.4 mmol/L。住院治疗 10 d，患者言语不利较前好转，血糖控制平稳出院。出院后回访，患者诉出院后一直使用谷赖胰岛素 3 U tid 餐前皮下注射、阿卡波糖 50 mg tid，氯吡格雷 75 mg qd，血糖控制尚可。

低血糖发生的原因

瑞格列奈，作为非磺酰脲类短效促胰岛素分泌降糖药，能够有效降低 2 型糖尿病患者餐后血糖。口服给药后，瑞格列奈迅速被吸收，并在数分钟内促发胰岛素分泌，具有快速、短效的特点。

与磺酰脲类降糖药不同，瑞格列奈促进胰岛素分泌的作用依赖葡萄糖的存在，因此，其单用较少发生低血糖反应 [1]。对瑞格列奈致不良反应的分析发现，因联合用药导致的低血糖反应占比较高 [2]。有研究显示 [3]，瑞格列奈合用氯吡格雷时，低血糖发生率升高至 25.48%

以上 2 个案例中，询问患者的既往史，患者既往用瑞格列奈过程中未发生过低血糖反应，近期严格遵照医嘱服用药物，进食规律并定时定量，运动量和平时相当。低血糖的发生与瑞格列奈和氯吡格雷的联用有合理的时间关联，瑞格列奈停用后低血糖未再出现，因此考虑患者低血糖与瑞格列奈合用氯吡格雷有关。

瑞格列奈与氯吡格雷相互作用

瑞格列奈片在体内主要通过肝细胞色素 P450 酶（CYP450）进行代谢，是 CYP2C8 和 CYP3A4 的底物，CYP2C8 是其主要代谢酶。

氯吡格雷属前体药物，口服经肠道吸收后，仅 15% 的药物通过 P450 酶代谢为活性代谢物，另外 85% 的药物在肠道被酯酶水解为无活性的羧酸衍生物，其中的 25% 进一步经葡萄糖醛酸化生成氯吡格雷酰基－β 葡萄糖醛酸代谢物，并与 CYP2C8 结合成为 CYP2C8 的强效抑制剂。

因此，氯吡格雷与瑞格列奈合用时可增加瑞格列奈血药浓度，从而增强和延长瑞格列奈的降血糖作用。

加拿大卫生部于 2015 年 7 月发布安全通报，禁止瑞格列奈与氯吡格雷合用，因合用可发生相互作用，导致血糖显著降低。

2016 年 9 月，美国食品和药物管理局（FDA）批准氯吡格雷（波立维）的药品说明书在「药物相互作用」和「临床药理学」的药代动力学中进行修订：「接受氯吡格雷维持治疗的患者同时需瑞格列奈治疗时，瑞格列奈初始剂量为每次 0.5ｍｇ，餐时用药，根据血糖水平调整剂量，日剂量不超过 4 mg」。

2017 年 2 月，FDA 修订了瑞格列奈的说明书，在用法用量中增加了「本药应避免与氯吡格雷合用，如必须合用，瑞格列奈应于餐前服用，1 次 0.5 ｍｇ，日剂量不准超过 4 mg」。

上述涉及说明书的修订均明确氯吡格雷酰基－β 葡萄糖醛酸代谢物为 CYP2C8 的强效抑制药。氯吡格雷可增加主要经 CYP2C8 清除药物的系统暴露量，故合用时需调整剂量和（或）进行适当监测。

注意事项

氯吡格雷与瑞格列奈两药应避免合用，当临床存在两药必须合并使用时，应提高警惕，密切监测血糖和低血糖症状。瑞格列奈应从小剂量开始用药，并根据血糖水平调整剂量，日剂量不超过 4 mg。

为避免二者相互作用导致低血糖发生，可以用替格瑞洛替换氯吡格雷，或用那格列奈替换瑞格列奈。那格列奈主要经 CYP2C9 和 CYP3A4 代谢。与瑞格列奈相比，那格列奈与氯吡格雷合用发生药物不良相互作用导致低血糖的风险低。

瑞格列奈还与哪些药物有相互作用

下列药物可能增强和/或延长瑞格列奈的降血糖作用：

吉非贝齐，甲氧苄啶，利福平，酮康唑，伊曲康唑，克拉霉素，环孢素，地拉罗司，氯吡格雷，其他类型抗糖尿病药物，单胺氧化酶抑制剂（MAOI），非选择性 β 受体阻滞剂，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，水杨酸盐，非类固醇抗发炎剂，奥曲肽，酒精以及促合成代谢的激素。

需要特别注意的是吉非贝齐，一项在健康志愿者中开展的药物相互作用研究表明，CYP2C8 和 OATP1B1 抑制剂吉非贝齐（每日两次，每次 600 mg）与瑞格列奈（单剂量 0.25 mg）同服，可使健康志愿者血液中瑞格列奈 AUC 升高 8.1 倍，Cmax 升高 2.4 倍，消除半衰期（t1/2）从 1.3 小时延长到 3.7 小时。

这可能导致瑞格列奈降糖作用增强及作用时间延长。合并应用吉非贝齐后会使瑞格列奈的血浆药物浓度显著升高，因此瑞格列奈与吉非贝齐应禁止同时使用。

✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

策划 | 戴冬君

首发｜丁香园内分泌时间

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参考文献（上下滑动查看）

[1] 宋金方，高秋芳，赵懿清. 瑞格列奈药物基因组学的研究进展 [J]. 中国药房，2017，28（35）:5028-5032.

[2] 张建民，雷招宝. 瑞格列奈致不良反应 53 例报告分析 [J]. 中国合理用药探索，2017，14（5）:74-77. 

[3] 闫阔, 张楠, 陆红柳, 等. 瑞格列奈与氯吡格雷相互作用致低血糖的风险评估 [J]. 中国药事, 2021, 35(7):8.DOI:10.16153/j.1002-7777.2021.07.007.