病例一:
患者,男,33岁。发热5天就诊。
5天前无明显诱因出现高热,体温最高39.4℃,伴畏寒,无寒战,无咳嗽,无盗汗,无头痛,无腹痛腹泻,无皮疹,二便正常。
既往史:无特殊。久居北京,否认疫区接触史、冶游史,否认饲养宠物,否认蚊虫叮咬史。否认过敏史。否认烟酒等嗜好。
查体:BP 99/46mmHg, HR106bpm, PO2 99%
神清,精神弱,轻度贫血貌,皮肤无瘀点瘀斑,心肺(-),腹软,肝肋下未及,脾肋下3指,双侧病理征(-)
化验检查
全血细胞计数、生化、凝血功能结果见图
贫血相关检查:RET% 2.92%,RET# 0.0867*10^6/uL
贫血组合-铁代谢: 血清铁蛋白38488ng/ml
直接抗人球(-)
急性相反应相关:CRP 19.93mg/L ESR 10mm/h PCT 0.525ng/ml
腹部彩超:脾脏厚约4.8cm,长径约18.1cm,肋下约6.6cm(左锁骨中线)
胸部 CT: 双肺小叶间隔增厚并多发感染,纵隔及双肺门多发肿大淋巴结。脾大。见图
青年男性,发热+脾大+三系减低+最为 striking 的表现血清铁蛋白38488ng/ml。
铁蛋白是体内铁元素的主要储存形式,通过参与调节铁代谢,影响机体的血红蛋白、肌红蛋白合成,线粒体氧化磷酸化过程以及过氧化物调节。因此血清铁蛋白的表达和分泌受多种因素影响。在炎症情况下,巨噬细胞分泌大量铁蛋白,是机体炎症反应程度的指标,同时,高水平的血清铁蛋白自身有强大的激活炎症反应的作用。高铁蛋白血症与感染、自身免疫病及恶性肿瘤相关。有研究提示血清铁蛋白高于15000ug/L同时出现发热、全血细胞减少、脾大和/或肝功能损害的成人患者中,高达86.89%的患者诊断为噬血细胞淋巴组织细胞增多症(HLH)。
HLH可分为原发性(家族性)及继发性两大类。家族性 HLH 一般在2.5岁前表现出明确临床症状。继发性 HLH 为一临床诊断,缺乏特异性诊断方法。
现广泛使用国际组织细胞协会制定的2004年诊断标准,满足以下8条中的5条可诊断:
①发热;
②脾大;
③血细胞减少(影响2或3系外周血细胞):血红蛋白<90g/L,血小板<100×109/L,中性粒细胞<1.0×109/L;
④高三酰甘油血症和(或)低纤维蛋白原血症:空腹甘油三酯≥3.0mmol/L(≥2.65g/L),纤维蛋白原≤1.5g/L;
⑤骨髓、脾或淋巴结中发现噬血细胞现象而无恶变证据;
⑥NK细胞活性减低或缺乏(根据当地实验室指标);
⑦铁蛋白≥500μg/L;
⑧可溶性CD25(sIL-2R)≥2400U/mL
患者常规检查结果已满足继发性 HLH 的临床诊断标准。 HLH 的根本病理生理异常为 NK 细胞介导的细胞毒作用缺失或下降;sCD25即sIL-2R 是重要的免疫抑制因子,可与活化细胞表面的 IL-2R 竞争结合 IL-2,与巨噬细胞(组织细胞)持续活化相关。因此进一步送院外机构行NK细胞活性及 sCD25 检测。
继发性 HLH 多由感染、淋巴细胞恶性肿瘤、自身免疫病、药物及造血干细胞移植诱发。
患者青年男性,既往体健,无皮疹、关节痛等表现,自身免疫病可能性不大,需行自身抗体检查,以排除。
患者自身抗体谱(-),基本排除自身免疫病。
感染,特别是 EBV、CMV 、细小病毒 B19与 HLH的发生密切相关。
感染相关检测
肺炎军团菌、肺炎支原体、肺炎衣原体抗原(-),G和GM(-)
CMV(-),EBV-DNA拷贝数 4.74E+03,细小病毒B19IgG (+),
TB-SPOT(-)
原发性EBV感染时,EBV 在 B 细胞内增殖;EBV-HLH患者,EBV 主要感染 T/NK 细胞,致其去功能化,并异常增生,产生高水平细胞因子诱导巨噬持续细胞活化,从而造成广泛的组织损伤。
骨髓细胞形态学及流式细胞学检测(见图),未提示恶性细胞浸润
sCD25 38207pg/ml(<6400)
NK活性14.27%(≥15.11%)
患者目前可诊断为 EBV 感染相关 HLH。
治疗:依据 HLH2004指南
VP16+地塞米松
阿昔洛韦等抗 EBV 特异性治疗对EBV-HLH 无效,不能改善预后。但确可降低病毒载量。
病例二
男,28岁,发热11天
现病史: 11天前无明显诱因出现发热,体温39.9℃,伴寒战,偶咳嗽,当地血常规:WBC 3.1×109/L,LY% 93%, HB 146g/L,PLT 144×109/L。无头痛,无皮疹,二便正常。
既往史:无特殊
查体:BP 110/50mmHg,HR98bpm,pO2 99%神清,精神弱,皮肤无瘀点瘀斑,心肺(-),腹软,肝肋下未触及,脾大,多发浅表淋巴结肿大
铁蛋白14036ng/ml
直接抗人球(+/-)
免疫:IgM0.297g/L ,β2MG 4.91mg/L
感染三项(-),感染四项(-),G和GM(-)
CMV(-),EBV 6.4E+03,细小病毒B19IgG (-),TBSPOT(-),ADV(-)
骨髓细胞形态:增生活跃,粒红巨三系增生,片中易见网状细胞,部分有吞噬现象
骨髓细胞免疫分型:淋巴细胞比例减低,CD4+/CD8+ 比值明显减低,CD8+细胞比例增高,NK细胞比例正常,但CD16+CD57+NK细胞比例减低
腹部彩超:肝内低回声(淋巴瘤?),脾内低回声(淋巴瘤?),脾大,腹膜后及左侧髂血管周围低回声(肿大淋巴结),腹水,胆囊缩小伴胆囊壁增厚,脾静脉增宽,右侧胸腔积液(少量)。
浅表淋巴结彩超:颈部、腋下、锁骨上、腹股沟淋巴结多发肿大
此患者符合继发性 HLH 诊断,在发现EBV DNA 拷贝数6.4E+03增高的同时,影像学提示淋巴瘤不除外。需进一步明确淋巴瘤诊断及分型。
EBV 是一种重要的肿瘤相关病毒,与鼻咽癌、淋巴瘤、胃癌、移植后淋巴增殖症的发生密切相关。1964年由 Epstein 及 Barr 等首次在非洲儿童的恶性淋巴瘤组织培养培养中发现。研究显示全世界受 EBV 相关肿瘤影响的人口达到1%。
EBV-淋巴瘤-HLH 需针对淋巴瘤分型给予放化疗。
提示:临床出现发热+脾大+全血细胞减少的患者,行血清铁蛋白检测可缩小鉴别诊断的范围
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