作为乳腺癌中最常见的亚型，激素受体阳性（HR ）乳腺癌患者占总人群的70%~80%。相对而言，HR 乳腺癌发展缓慢、病程较长、患者预后相对较好。尽管内分泌治疗为HR 乳腺癌患者带来了临床获益，但仍有很大的未满足的治疗需求，因此，HR 乳腺癌患者亟需新的治疗选择。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授担任主持，福建医科大学附属协和医院的宋传贵教授、中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授作客本期名咖会客厅，三位专家共同对HR 乳腺癌的临床诊疗现状及治疗困境、新药口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）研究进展以及未来应用前景展开深入探讨。
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Q1.根据分子分型，CSCO指南把乳腺癌分为Luminal A型，Luminal B型，ERBB2 型和基底样型，这对于指导患者个体化治疗具有重要意义。其中，HR /HER2-乳腺癌整体发病情况和预后如何？还面临着哪些治疗困境？
宋传贵教授：在2011年，针对乳腺癌免疫表型检查的结果确定了乳腺癌的四种分型类别。此后，基于乳腺癌分子分型的治疗成为了目前的临床诊疗标准。HR 乳腺癌作为最常见的乳腺癌分型，占比超过70%，治疗方案主要以内分泌治疗为主，内分泌治疗周期长、疗效相对较好，因而相较于三阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌，HR 乳腺癌的预后更好。
对于HR 早期乳腺癌，在手术和化疗之后需要继续进行内分泌辅助治疗，不同乳腺癌患者的治疗维持时间不尽相同，部分患者需要5年甚至10年的治疗时长。当然，对于绝经前HR 早期中高危乳腺癌患者，内分泌治疗可首先采取卵巢功能抑制，而后在此基础上联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（AI）治疗。尽管HR 乳腺癌的预后较好，目前的治疗手段众多，但仍然存在复发转移的情况。因此，当下我们更需要关注高复发风险的HR 早期乳腺癌人群，探索适用于这类人群的辅助治疗新策略。对于HR 晚期乳腺癌患者而言，除了AI、氟维司群等药物之外，目前还有细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）抑制剂这一新药。
袁芃教授：正如宋传贵教授所言，HR 乳腺癌患者的预后相对较好，但是HR 乳腺癌患者术后仍然存在两个复发高峰，20%~30%的患者会出现复发转移。随着乳腺癌治疗的不断发展，针对人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性乳腺癌的新型药物层出不穷，改善了HER2阳性晚期患者的生活质量，延长了生存期。然而，HR 乳腺癌患者人群基数大，但HR 乳腺癌治疗的发展速度却不及前者，所以我们更需要关注HR 乳腺癌患者未被满足的临床治疗需求。
Q2.HR 乳腺癌治疗药物选择众多，如内分泌治疗药物AI、SERM、SERD等，靶向药物CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等，然而耐药不可避免。这些药物常见耐药机制是什么？各位专家如何看待克服内分泌耐药策略？
袁芃教授：HR 晚期乳腺癌患者首选内分泌治疗或内分泌治疗 CDK4/6抑制剂治疗。CDK4/6抑制剂目前尚无明确耐药分子标志物，而对于内分泌耐药机制，目前已有多种理论提出，其中较为明确的是ESR1基因突变。有研究显示，未经AI治疗的HR 乳腺癌患者中，ESR1基因的突变是罕见的，甚至<5%，但经过AI治疗患者的ESR1突变发生率明显增高，有数据显示，可高达15%~50%。除此以外，内分泌耐药还与相关信号通路的异常激活有关，其中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B（PI3K-AKT）通路最为常见。由于该通路为上游信号向下游信号转导的主要通路，因而该信号通路的活化往往预示着患者预后会较差。在中国乳腺癌患者人群中，关于PI3K/AKT信号通路突变谱系特征的研究显示，约40%的患者存在PIK3CA突变。因此，PIK3CA突变是内分泌治疗耐药的一大因素。当然，内分泌耐药还涉及一些其他机制，包括表观遗传改变以及相关基因突变，如FGFR1扩增，NF1、KRAS、BRAF异常，HER2突变/扩增等。
张剑教授：HR 乳腺癌患者术后在内分泌治疗过程中会迎来两个复发高峰，在术后2~3年的第一个复发高峰过后，为何还会复发？是否存在特殊的耐药机制？
宋传贵教授：众所周知，在初治的HR 乳腺癌患者中，内分泌治疗往往通过拮抗雌激素受体（ER）信号通路来降低雌激素水平，抑制乳腺癌的生长。因此，早期常用的内分泌药物都是经典的ER通路抑制剂，但是正如袁芃教授所介绍的，一些患者在治疗过程逐渐会产生ESR1突变以及旁通路的异常激活，如PI3K-AKT-mTOR通路、CDK4/6通路激活等。基于此，这些患者会在术后第二个5年，尤其是6~7年迎来第二次复发转移高峰。但与此同时，PI3K-AKT-mTOR、CDK4/6亦是逆转HR 乳腺癌患者内分泌耐药的治疗靶点，值得我们深入探索。
图1.PI3K/AKT/mTOR通路活化
Q3.HR 乳腺癌患者是新药研发的重点关注人群，准备上市和取得突破的新药众多。目前用于HR 乳腺癌的新型药物中哪些具有较好潜力？口服SERD是一种颇具潜力的内分泌治疗药物，其中代表性新药Giredestrant（GDC-9545）是一种怎样的药物，它如何发挥抗肿瘤作用？在GDC-9545的Ⅰ期研究中，其药代动力学特点，安全性和初步疗效表现如何？
宋传贵教授：过去HR 乳腺癌内分泌治疗常用的药物包括他莫昔芬、AI及氟维司群，其中氟维司群是一种通过肌肉注射的SERD类药物。为克服内分泌耐药，目前相关新药在不断研发，但与皮下注射、肌肉注射相比，口服用药更便利，药物可及性更高。因此，口服药物是目前新药研发的重点方向之一。口服SERD的代表性新药为Giredestrant（GDC-9545），Giredestrant可以与ER强效结合，导致ER无法激活靶向基因的转录，并促使ER蛋白降解，从而更彻底地阻断ER信号传导，抑制肿瘤细胞增殖。另外，Giredestrant半衰期较长，半抑制浓度（IC50）较低。目前Giredestrant的Ⅰ期及Ⅱ期研究中期数据已经公布。Ⅰ期研究结果显示，在所有剂量下，患者均显示出良好的耐受性，患者的ER、PR、Ki67蛋白水平明显降低。
基于Giredestrant所展现出的药代谢动力学/药效应动力学（PK/PD）特点和初步的抗肿瘤活性，总体而言，Giredestrant的疗效可能更优于氟维司群，并且使用便利性更大，患者的耐受性更强。因此，我们由衷期盼这类口服制剂能够进入临床，代替其他肌肉注射、皮下注射以及静脉注射药物，助力HR 乳腺癌治疗。
图2. Giredestrant的作用机制
图3. GO40987研究Giredestrant各剂量组的ER活性
袁芃教授：内分泌治疗仍然是HR 乳腺癌患者的主要治疗手段。内分泌治疗及靶向治疗可以称为HR 乳腺癌治疗的“左膀右臂”。随着内分泌治疗新药的不断涌现，我们需要优中选优，并联合靶向治疗，使得疗效最大化。Giredestrant作为SERD类药物，与其他内分泌药物相比特点突出：一方面，它可以完全抑制ER信号通路；另一方面，它可以通过与 ER 结合降低其稳定性促使其被胞内蛋白酶体降解而显著降低ER 水平。此外，Giredestrant对ESR1突变人群也显示出抗肿瘤活性。目前，Giredestrant的Ⅰ期及Ⅱ期研究结果显示，Giredestrant是一款高效、口服，安全性更好的药物，在疫情期间，也能够使得肿瘤患者接受更为便利的治疗。总体而言，Giredestrant是HR 乳腺癌内分泌治疗的更优选择。
图4.Giredestrant的Ia/Ib期研究GO39932
张剑教授：个人认为Giredestrant可能会突破传统SERD类药物的瓶颈，在更高剂量下，可尝试用于绝经前乳腺癌患者。目前关于Giredestrant的相关临床研究正在火热开展，在2021美国临床肿瘤学会（ASCO）中，有学者提出LidERA研究正在进行，该研究旨在探索早期乳腺癌Giredestrant辅助内分泌治疗的疗效和安全性，明年即将在国内三十余家中心开展。正如袁芃教授在前文中提到的，内分泌治疗和靶向治疗是HR 乳腺癌治疗的“左膀右臂”，期待此项研究未来能够获得阳性结果，改变当前内分泌辅助治疗的格局。
Q4.氟维司群是经典的SERD，在乳腺癌中应用多年。新型口服SERD药物 Giredestrant和氟维司群有何区别？在药理学、疗效和给药方式等方面有何特点和优势？
宋传贵教授：新型口服SERD类药物 Giredestrant与氟维司群相比，优势突出。第一， Giredestrant可以规避传统SERD类药物的耐药风险；第二，Giredestrant通过口服用药代替肌肉注射，具有便利性的关键优势；第三，体外研究与Ⅰ期、Ⅱ期研究结果显示，Giredestrant具有良好的抗肿瘤活性；第四，Giredestrant与ER结合率更高，同时半衰期较长，IC50较低，是高效、长效药物，优势突出。
此外，Giredestrant单药及联合治疗的临床研究在不断开展，包括在HR 晚期乳腺癌中对比Giredestrant与其他内分泌单药治疗、比较Giredestrant与传统内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂的疗效及安全性，以及在HR 早期乳腺癌中比较Giredestrant单药与传统内分泌辅助治疗、对比Giredestrant与其他内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂用于新辅助治疗的疗效及安全性。近日在2021年欧洲医学肿瘤学会（ESMO）大会上公布了coopERA研究的中期数据，该研究结果显示，Giredestrant不仅口服便利，而且还具备更好的抗肿瘤增殖活性，是备受期待的内分泌治疗新药。
袁芃教授：Giredestrant作为新型SERD类药物，具有高效、低毒、便利的特点，并且Ⅰa/Ⅰb期、Ⅱ期研究显示，Giredestrant疗效与安全性俱佳，主要的不良反应包括胃肠道反应和潮热，但并未出现因不良反应导致治疗中断或剂量降低的情况。其余不良反应如关节痛、背痛等发生率明显低于AI类药物。当然，我们更期待正在开展的大规模临床研究，进一步验证Giredestrant的疗效与安全性。此外，Giredestrant的药代动力学数据显示，其中位半衰期约25小时，可每日一次给药，血药浓度稳定，并且对于经过氟维司群治疗的患者仍有显著疗效，所以未来Giredestrant具有广阔的应用前景。
Q5.P024、PROACT、ACOSOG Z1031等临床研究显示，新辅助内分泌治疗有助于缩小HR 肿瘤，有利于保乳，且临床缓解率和新辅助化疗类似，而如何进一步提高新辅助内分泌治疗疗效成为目前的研究热点。今年ESMO公布了一项Giredestrant 哌柏西利对比阿那曲唑 哌柏西利新辅助治疗的coopERA研究，能够请您就试验数据进行解读？该研究的部分阳性结果对未来新辅助治疗是否有重要意义？
袁芃教授：Ⅱ期coopERA研究旨在对比Giredestrant与阿那曲唑分别联合哌柏西利用于ER /HR2-早期乳腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。研究共纳入了202例患者，随机分为Giredestrant组与阿那曲唑组，所有患者接受为期两周的治疗，研究主要终点为治疗2周后Ki67相对减少比例。在ESMO报道的中期分析结果显示，在83例疗效可评估患者中，Giredestrant组的2周Ki67相对减少比例更显著（80% vs 67%，95%CI 72%~85%，P=0.0222)，并且在基线Ki67≥20%的患者中，Giredestrant组相对减少比例更高（83% vs 71%）。此外，在第2周时，Giredestrant组完全细胞周期停滞率（CCCA）明显高于对照组（25% vs 5%）。综上，coopERA研究初步证明了对于接受新辅助治疗的ER /HR2-早期乳腺癌，Giredestrant疗效较AI更优。当然，这一结论还有待后续结果来进行验证。
图5.coopERA研究设计
图6.coopERA研究主要终点：治疗2周后Ki67相对减少比例
张剑教授：在前文中，袁芃教授指出，新辅助治疗中AI联合CDK4/6抑制剂在很多临床研究中的疗效并未达到预期。那么，Giredestrant联合CDK4/6抑制剂的治疗前景如何？在辅助治疗阶段，我们应如何看待Giredestrant和他莫昔芬/AI头对头比较的探索？
宋传贵教授：自CDK4/6抑制剂出现后，大家都期待在新辅助治疗领域能够联合内分泌治疗，达到很好的疗效，尤其是能够提高病理完全缓解率（pCR）。但是既往HR 早期腺癌新辅助内分泌治疗的pCR相对较低。目前一些评价疗效的新指标不断涌现，如CCCA、Ki67等，部分研究显示，Giredestrant治疗两周可使Ki67明显下降，但是实际中患者术后Ki67的变化并不明显，因此这些疗效预测指标值得未来进一步探索。Giredestrant与氟维司群相比，药效学特性更显著，因而我们对Giredestrant联合CDK4/6抑制剂的新辅助内分泌治疗的疗效十分期待，希望能为更多乳腺癌患者带来获益。
在辅助治疗阶段，极少有氟维司群与他莫昔芬/AI的头对头比较研究，实际上这三种药物的作用机制相似，均是通过ER来阻断ER信号传导通路。然而，Giredestrant与上述药物相比，不仅可以阻断ER通路，还可以促使ER蛋白降解，从而下调ER的表达，因此可能具有更好的疗效预期。期待进一步的研究结果能够佐证Giredestrant在辅助治疗阶段的疗效。
Q6.对于HR 乳腺癌患者的治疗，未来的发展方向和突破点将是什么？
袁芃教授：一方面，我们需要增强内分泌治疗的疗效，如研发新型内分泌治疗药物Giredestrant等；另一方面，也需研发更多的靶向治疗新药。目前靶向药物一线治疗的无进展生存期（PFS）能够达到20月余，对于HR 晚期乳腺癌患者而言，期待能够在一线治疗中寻找更好的靶点，进一步延长患者的生存期。另外，我们还可以从免疫治疗、肿瘤遗传学表观修饰入手，促使“冷肿瘤”变成“热肿瘤”。
宋传贵教授：对于内分泌药物的未来展望，除了袁芃教授所说的“高效、低毒、方便”之外，我们还应加上“低价”。在HR 早期乳腺癌中，口服药物Giredestrant可提供一种新的选择，用于解决内分泌治疗耐药等未满足的治疗需求；在晚期治疗阶段，我们期待发现更多相关靶点及通路，改变传统内分泌治疗及其他治疗的格局，使理想成为现实。
张剑教授：本次名咖会客厅主要讨论的内容包括HR 乳腺癌整体的治疗格局、HR 乳腺癌患者未被满足的治疗需求、治疗新药的“星星之火”，如新型SERD类药物Giredestrant。此外，宋传贵教授及袁芃教授也围绕新药研究进展和未来预期，甚至免疫治疗等前沿话题展开了深入探讨。相信本期内容汇集以上专家的真知灼见，带来大量的学术动态信息，会给临床带来一些新的启迪。
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 行政副主任 / 一期病房医疗主任
上海市“医苑新星”杰青人才获得者
长江学术带乳腺联盟YBCSG 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会 候任主任委员
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会 副主任委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会 副主任委员
乳腺癌整合防治全国专家委员会青委会 副主任委员
上海市抗癌协会肿瘤药学专业委员会 副主任委员
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会 常务委员
CSCO青年专家委员会 常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会 委员
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
《Diseases ＆ Research》副主编
《Translational Breast Cancer Research》编委
第一/共同第一/通讯作者发表SCI论文40余篇（《Lancet Oncol》等）
荣获全国首届妇幼健康科技奖科技成果奖一等奖、上海医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖二等奖
福建医大附属协和医院乳腺外科 科副主任
复旦大学（上医）肿瘤学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员
中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院 特需医疗部副主任
中国抗癌协会 理事
中国抗癌协会国际医疗与交流分会 主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 常委
中国医师学会肿瘤学分会 乳腺癌学组 主任委员
北京癌症防治学会 理事长
国家自然科学基金 评审专家
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