KATHERINE研究是乳腺癌抗HER2治疗领域的重磅进展，T-DM1强化辅助治疗为新辅助治疗后未达到病理学完全缓解的HER2阳性乳腺癌的治疗带来了巨大变革，进一步践行了HER2阳性早期乳腺癌的精准治愈。在本次ASCO会议上，最新公布的KAITLIN研究结果显示，T-DM1联合帕妥珠单抗辅助治疗方案并未优于曲帕双靶联合化疗或曲妥珠单抗联合化疗方案。而KATHERINE研究生物标志物的分析结果显示，PIK3CA突变状态、HER2表达、PD-L1表达等水平均不影响T-DM1的治疗获益。【肿瘤资讯】邀请到河南省肿瘤医院刘真真教授为大家解读。
河南省肿瘤医院乳腺科主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组 委员
中华医学会外科分会乳腺外科学组 委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会青年理事会 理事
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国医师协会外科分会乳腺外科医师委员会委员
河南省医学会乳腺病学分会 候任主任委员
河南省抗癌协会乳腺癌专业委员会 常务委员
新辅助治疗对于乳腺癌患者的治疗意义
刘真真教授：对于无远处转移的可手术或局部晚期的乳腺癌，在术前进行的治疗称为新辅助治疗。现今，新辅助治疗已经广泛应用于乳腺癌的治疗。新辅助治疗的指征，既要符合指南和共识中对于分子分型、临床分期的要求，也要结合患者对于手术的预期和治疗的目的。新辅助治疗的目的，主要包括：其一，将不可手术或不能保乳的肿瘤，降期为可手术或可保乳的肿瘤；其二，通过新辅助治疗可以直观的看到治疗反应，在一定程度上提供了药敏信息，可以更精准的指导术后的辅助治疗。在新辅助治疗后仍然有肿瘤残存的患者，称为非病理学完全缓解（non-pCR）的患者。根据患者的分子分型，对于三阴性的non-pCR患者，在CREATE-X研究的指导下，在辅助治疗阶段采取的是强化的卡培他滨治疗；对于HER2阳性的non-pCR患者，在KATHERINE研究的指导下，推荐T-DM1进行辅助治疗，可以改善患者的生存。通过新辅助平台的筛选，可以为患者带来更多的治愈机会，此即为新辅助治疗对于乳腺癌的治疗意义。
双靶辅助治疗、T-DM1强化辅助治疗助力早期治愈
刘真真教授：近年来，抗HER2治疗进展非常迅速。医生手中对抗HER2乳腺癌的武器日益增多，患者治愈的机会也逐步增加。在今年ASCO大会上所公布的KAITLIN研究结果，研究设计是在辅助治疗阶段，对比T-DM1联合帕妥珠单抗和紫杉联合双靶的疗效，研究结果显示两者的疗效和安全性接近，没有显著差异。在治疗手段较多时，作为医生就需要从精准的角度思考，究竟给予患者升阶抑或降阶的治疗。T-DM1作为ADC类药物，其实是在曲妥珠单抗的基础上偶联了化疗药，因此，从药物机制上优于曲妥珠单抗。根据KAITLIN研究，在辅助治疗阶段，舍弃化疗，只用T-DM1联合帕妥珠单抗，实际上是一个降阶治疗，从疗效而言，效果不优于紫杉联合双靶。此外，T-DM1联合帕妥珠单抗和紫杉联合双靶的安全性并无明显差异，因此，KAITLIN研究在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的降阶治疗探索中做了一个很好的尝试。不过，目前在辅助治疗阶段，对于HER2阳性早期乳腺癌相对高危的患者，双靶治疗依旧是标准的治疗方案。
图1：主要终点结果：在淋巴结阳性患者中，T-DM1联合方案未减少IDFS事件风险
图2：主要终点结果：在ITT人群中，T-DM1联合方案未减少IDFS事件风险
乳腺癌的辅助治疗还有其他的降阶治疗研究，例如：APT研究。在该研究中，针对肿瘤小于2公分、淋巴结阴性的低危患者，使用单周紫杉联合曲妥珠单抗。尽管是一个单臂研究，但亦给患者带来了显著的生存获益，DFS达到了95%以上。除降阶治疗外，在辅助治疗阶段，还有升阶治疗。KATHERINE研究采用T-DM1用于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，相较曲妥珠单抗，提高了11.3%的IDFS率，这是一个令人惊喜的数据。而目前相关研究，正在尝试在HER2阳性的患者，尤其是大于2公分的患者的新辅助治疗阶段应用T-DM1，目的是让此类患者在新辅助治疗阶段获得更高的pCR率，随后，再根据患者的病理学缓解状态，决定术后是否需要进行强化的抗HER2治疗。迄今为止，在辅助治疗阶段，不论是升阶治疗还是降阶治疗，学者都在不断进行着尝试。
抗HER2辅助治疗亟需生物标志物，筛选优势人群
刘真真教授：不论医患，都希望患者能够接受精准的治疗。KATHERINE研究的结果是群体研究的数据。针对具体的患者，希望有精准的生物标志物，可以明确患者能够从哪种治疗中得到最大获益。本次ASCO大会公布的KATHERINE研究的生物标志物分析数据，主要集中于non-pCR的患者，在手术切除标本中，检测了数个指标，例如：PIK3CA突变状态。目前，FDA已经批准了PI3K抑制剂的临床应用，并且，PI3K抑制剂与内分泌治疗联合可以使得Luminal型患者获益。不过，亦有基础研究发现，PIK3CA突变可能会影响抗HER2和靶向的治疗效果。但是，在KATHERINE研究中，不论在曲妥珠单抗组抑或T-DM1组，都未发现突变率和疗效的显著关系。同时，在T-DM1组中，不论HER2表达情况的高低，T-DM1的疗效都无明显差异，不过，若单纯使用曲妥珠单抗，HER2高表达组的预后更差。
图3：T-DM1用药IDFS获益独立于PIK3CA突变状态之外
图4：HER2高表达与曲妥珠单抗组更差的预后有关，与T-DM1组预后无关
PD-L1作为免疫治疗效应的预测因子，应该可以预测PD-L1的免疫治疗效应，然而，在KAHTERINE研究中，在T-DM1组，不论PD-L1表达高或低，患者的治疗效应没差别，但是，对于单纯使用曲妥珠单抗的患者，高PD-L1表达能够得到更好的生存获益，低PD-L1表达的患者预后较差。
图5：PD-L1低表达与曲妥珠单抗组更差的预后有关，与T-DM1组预后无关
我们知道，在单纯的曲妥珠单抗治疗后，后续可能还需要进行系列的强化治疗，而T-DM1在一定程度上能够克服曲妥珠单抗使用后所出现的耐药情况，因此对其生物标志物的探索具有重要意义。此外，在未来，我们还需要系列的研究进行探索并验证，哪些患者在早期阶段能够直接进行T-DM1治疗，而非单靶或双靶治疗。
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