近年来，乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，尤以年轻乳腺癌患者为甚。在亚洲人群与非亚洲人群之间，年轻乳腺癌的自然病史明显不同。相较于非亚洲人群，亚洲人群具有发病年龄较早的特点，亚洲人群发病年龄峰值在40-50岁，中国乳腺癌患者的中位诊断年龄为48-50岁；而美国妇女的中位诊断年龄为64岁。并且对于年龄小于50岁的东亚女性与美国人相比，激素受体阳性（HR )患者居多。
基于亚洲年轻女性乳腺癌患者具有的独特临床病例特征，亚洲乳腺癌协作组（ABCCG）在结合当前ESO-ESMO和St.Gallen 共识关于HR 绝经前患者治疗的8个争议点，尤其针对卵巢功能抑制相关治疗进行了讨论[1]。相较于中国抗癌专业委员会制定的《中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识（2018年版）》[2]稍有差异。但是二者均为卵巢功能抑制在绝经前乳腺癌患者的临床应用提供了指导意见。本文将就亚洲共识及中国共识进行对比，针对目前的一些热点问题，探讨卵巢功能抑制在绝经前激素受体阳性乳腺癌患者中的应用。
一、OFS在早期绝经前HR 乳腺癌患者中的应用
适应人群
不论是《亚洲共识》还是《中国共识》均提出不是所有HR 绝经前乳腺癌患者需进行OFS，仅针对中高危患者使用OFS。
ZEBBRA3研究观察到接受2年的OFS与接受3年的CMF化疗方案其DFS无统计学差异。并且发现对于因化疗导致卵巢功能受到抑制的这部分患者对化疗获益明显。因此证明OFS对于HR 阳性患者其效果与化疗相当，并且具有较好的耐受性。在ZIPP4临床试验及SOFT5研究得出OFS联合他莫昔芬相较于他莫昔芬显著改善无病生存率及总生存率。在ABCSG-126和E-31937这两项临床试验中OFS联合他莫昔芬并没有得到阳性结果，其原因在于入组患者分期较早，复发风险较低。SOFT 5年随访中提示，OFS联合他莫昔芬在接受化疗亚组中明显获益，其8年随访发现OFS对整体人群均有获益，但相较于未化疗亚组，化疗亚组的8年无病生存绝对获益率更高（5.3% vs. 3.2%）。8年随访研究得出OFS联合内分泌治疗相较于单药内分泌治疗显著提高了DFS（83.2% vs.78.9%，P=0.009）及OS（93.3% vs. 91.5%，P=0.01）。因此我们可以发现随着随访时间的增加，OFS联合内分泌治疗对于绝经前激素受体阳性的中高危患者的获益是更加明显的。因此基于循证医学成果，得出应用OFS的适宜人群则应该是中高危患者。中国抗癌协会乳腺癌专业委员会则针对乳腺癌的复发风险进行了分层。（表1）可根据该分组情况，挑选出合适应用OFS的人群。
表1 乳腺癌术后复发风险分组
OFS联合方案的选择
在亚洲乳腺癌协作组共识中提到由于OFS联合芳香化酶抑制剂可增加心血管损害及骨质疏松的发生率，部分患者会因剧烈的潮热而导致依从性降低。并且在亚洲部分国家，芳香化酶抑制剂未经许可用于绝经前患者。因此与我国指南不同的是，对于中复发风险的患者推荐使用OFS联合他莫昔芬；而对于高复发风险患者，有73%专家同意使用OFS联合芳香化酶抑制剂。
TEXT&SOFT9年随访结果证实，OFS联合芳香化酶抑制剂相较于OFS联合他莫昔芬其8年DFS绝对获益4%（P=0.0006）。以及SOFT和TEXT研究8年的STEEP分析，评估8年无远处复发率和绝对获益显示OFS联合芳香化酶抑制剂在高复发风险患者中绝对获益率为10%~15%；在中复发风险患者中，8年无远处复发风险获益4%~5%；在低复发风险患者中获益较少。并且根据HOBOE-2研究结果显示对于绝经前HR 乳腺癌患者使用OFS AI 5年DFS为93.2%，OFS AI 唑来膦酸5年DFS为93.3%，相较于OFS TAM显著改善了患者的DFS（HR=0.52，P=0.003）。因此基于循证医学的证据并结合国情，在中国专家共识中提出：对绝经前激素受体阳性的早期乳腺癌中风险和高风险患者，或STEEP分析的较高风险患者推荐卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂治疗，卵巢功能联合他莫昔芬治疗也是合理的选择。对存在他莫昔芬禁忌症的任何风险级别患者，推荐卵巢功能抑制联合芳香化酶抑制剂治疗。
因此，基于两个共识，对于高复发风险的绝经前乳腺癌患者应推荐使用OFS联合芳香化酶抑制剂进行治疗；而中复发风险的患者可推荐他莫昔芬联合OFS治疗。使用OFS联合芳香化酶抑制剂的患者，需注意副反应的发生，并及时对症处理。
二、OFS在绝经前HR 晚期乳腺癌患者中的应用
在亚洲乳腺癌协作组专家共识中提到了OFS在晚期乳腺癌中的应用。
MONALESSA-7是首个针对绝经前患者CDK4/6内分泌靶向治疗的III期临床试验。以往的临床试验中，CDK4/6抑制剂都用于绝经后女性，然而基于亚洲女性乳腺癌发病年轻化的特点以及CDK4/6在绝经后晚期乳腺癌患者治疗中的非凡表现，所以探索CDK4/6抑制剂在绝经前患者的应用有效性及安全性是众望所归。在该研究中可以看到，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗 OFS组患者的中位PFS相较于安慰剂组明显获益（23.8 vs.13.0个月，P＜0.0001）。次要终点中同样发现试验组的客观缓解率要明显优于安慰剂组，分别为51% vs. 36%。该研究主要是验证CDK4/6在绝经前晚期乳腺癌的作用，但是也从侧面反映了OFS对于晚期绝经前患者治疗的有效性。
本文就OFS对绝经前HR 乳腺癌患者的应用进行了中国专家共识以及亚洲专家共识相关意见的对比汇总。无论是中国专家共识还是亚洲专家共识，均是基于目前现有的循证医学证据结合应用现状所得出的结论，虽有所差异，但是最终目的均是在考虑改善患者预后的情况下为患者提供最合适的治疗方案。并且通过临床试验证实了OFS联合治疗方案能够为绝经前HR 的中高危乳腺癌患者带来获益。
1 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会.中国早期乳腺癌卵巢功能抑制临床应用专家共识
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审批编号：CN-43824
有效日期至：2020-4-12
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