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研究背景
在CLEOPATRA研究的初步分析中，帕妥珠单抗加入多西他赛联合曲妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌的一线治疗进一步改善了临床结局，与安慰剂加入曲妥珠单抗和多西他赛治疗相比，显着改善了独立评估的中位进展PFS，危险比(HR 0·62, 95％CI (0·51-0·75); p <0·001)。第一次总体生存期 OS中期分析显示无显着改善 (HR 0·64，95％CI (0·47-0·88)；p = 0·005), 第二次总体生存期分析OS显示培妥珠单抗有显着改善组 (0·66，95％CI (0·52-0·84); p = 0·0008)。在最终分析中，帕妥珠单抗也显著提高了中位总生存期OS (0·68，0·56-0.84; p <0·001) 至56·5个月 (比安慰剂长15·7个月)。在所有分析中，这两种方案的安全性，包括心脏安全性，都保持一致并且相似。基于帕托珠单抗的方案因此成为HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的标准。本文报告了研究结束后4年的随访最终分析结果 (中位随访99个月，最长120个月)。由于在接受抗HER2治疗的转移性乳腺癌患者中观察到了持久反应，因此本文还比较了CLEOPATRA分为长期应答者和非长期应答者的患者的临床和生物标志物特征。
纳入对象：年龄至少18岁，局部复发，不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌，基线时左心室射血分数（LVEF）为50％或以上，ECOG为0或1，既往不超过一种激素治疗转移性疾病的治疗。允许伴或不伴曲妥珠单抗的辅助或新辅助化疗。按1:1比例进行随机分组。
治疗措施：
试验组：帕托珠单抗 曲妥珠单抗 多西他赛（推荐至少6疗程）,化疗完成后, 帕托珠单抗 曲妥珠单抗维持治疗至肿瘤进展
对照组：安慰剂 曲妥珠单抗 多西他赛（推荐至少6疗程）帕托珠单抗 曲妥珠单抗维持治疗至肿瘤进展。
帕妥珠单抗/安慰剂：首剂量840 mg→维持剂量420 mg;
曲妥珠单抗：首剂量8 mg/kg →维持剂量6 mg/kg;
多西他赛：75 mg/m2，如果耐受逐步增加至100 mg/m2。
统计分层：入组患者按根据入组地区 (亚洲、欧洲、北美洲及南美洲)、入组前治疗 (接受辅助/新辅助化疗 vs 未接受辅助/新辅助化疗) 进行分层。
研究终点：主要终点是通过独立审查机构评估的无进展生存期PFS（根据RECIST v1.0从随机化到疾病进展的首个放射学影像学证据的时间）。次要终点是总体生存期OS，研究者评估的无进展生存期，客观缓解率，客观缓解持续时间，安全性，疾病进展时间。
OS获益
在2008年2月12日至2010年7月7日之间，评估了1196例患者的资格，其中808例患者入选并随机分配。402名患者被分配接受多西他赛加曲妥珠单抗加帕妥珠单抗的治疗，406名患者被分配接受多西他赛加曲妥珠单抗加安慰剂的治疗。该分析的临床截止日期为2018年11月23日。在2012年7月至临床截止日期之间，有50位患者从安慰剂转到了帕妥珠单抗组。帕妥珠单抗组（IQR 92·9–106·4）的中位随访为99·9个月，安慰剂组为98·7个月（90·9–105·7）。帕妥珠单抗组中位总生存期为57·1个月（95％CI 50-72），安慰剂组为40·8个月(36–48) (危险比0·69，95％CI 0·58-0· 82);帕妥珠单抗组的8年总生存率是37％(95％CI 31-42)，安慰剂组是23％(19-28)。在先前接受曲妥珠单抗的患者亚组中，帕妥珠单抗组的中位总生存期为53·8个月(95％CI 41–71)，安慰剂组为46·6个月（30–70) (HR 0·86， 95％CI 0·51–1·43；事后分析)，与之前的分析相同。
PFS获益
帕妥珠单抗组的402名患者中有304名(76％)研究者评估的无进展生存事件PFS（296种疾病进展和8名无先前疾病进展的死亡), 安慰剂组的406名患者中有329名(81％) (312种疾病进展和 没有先前疾病进展的17例死亡)。安慰剂组中位数由研究者评估的无进展生存期PFS为12·4个月(95％CI 10-14)，而帕妥珠单抗组PFS为18·7个月(HR 0·69，95％CI 0· 59–0·81)。
治疗安全性
最常见的3-4级不良事件是中性粒细胞减少症（帕妥珠单抗组408例患者中200例[49％]，安慰剂组396例患者183例[46％]）。帕妥珠单抗组408名患者中有5名(1％)，安慰剂组396名患者中有6名 (2％)有与治疗有关的死亡。自从先前的分析以来，发生了一种新的提示充血性心力衰竭的严重不良事件（帕妥珠单抗组）和另一种新的症状性左心室收缩功能障碍(交叉后) 。在安全人群(交叉前)中，根据所接受的治疗，在任何等级以及等级3或更高的情况下，帕妥珠单抗组的腹泻和皮疹发生率均高于安慰剂组。腹泻和皮疹是最常见的交叉后不良事件，通常为1-2级。帕妥珠单抗单抗组的长期安全性和心脏安全性总体安全人群以及交叉患者中的人群与以往分析相似。
生物标志物探索
帕妥珠单抗组中长期应答者与非长期应答者的最大差异在于HER2免疫组化3 组和PIK3CA组。总体而言，长期应答者倾向于患有不可测量的疾病，非内脏转移灶，孕激素受体阳性疾病，从诊断到转移性病灶的时间更长，HER2 mRNA表达水平高和血清HER2细胞外结构域水平低。与先前的无进展生存期生物标志物分析一致，长期反应者中PIK3CA野生型肿瘤比非长期反应者多13个，PIK3CA野生型肿瘤患者的中位总体生存期长于PIK3CA突变患者肿瘤。不论PIK3CA的状态如何，与安慰剂组相比，帕妥珠单抗组中位总生存期均得到改善。
在帕妥珠单抗组中被分类为长期应答的患者中观察到较高的肿瘤浸润淋巴细胞值，支持先前的分析表明，较高的值与帕妥珠单抗和曲妥珠单抗治疗可改善总体生存率相关。
在CLEOPATRA进行了8年以上的中位随访后，与之前的分析相比，帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛相对于安慰剂，曲妥珠单抗和多西紫杉醇的总体生存率和研究者评估的无进展生存率改善得以继续。这是目前一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌的患者的最长随访时间(最长120个月)。在总体安全人群中以及在交叉患者中，帕妥珠单抗，曲妥珠单抗和多西他赛的长期安全性和心脏安全性得以保持。前瞻性研究以明确哪类患者对双靶治疗产生长期反应的是未来的研究方向。靶向HER2的疗法已改变HER2阳性转移性乳腺癌的自然病史，对帕妥珠单抗和曲妥珠单抗以及多西紫杉醇的双重阻滞证明了8年的里程碑式总生存率为37％。
CLEOPATRA研究是⼀项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照研究，⼊组808例HER2阳性晚期转移性乳腺癌(MBC)患者，旨在⽐较⼀线曲妥珠单抗联合化疗基础上，增加帕妥珠单抗是否能够进⼀步改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，以及三药联合治疗的安全性。该研究⾸次证明在曲妥珠单抗联合化疗基础上增加帕妥珠单抗能够改善HER2阳性晚期乳腺癌的⽆进展⽣存和总⽣存，但不增加⼼脏毒性及其他毒性。基于此研究，国内外指南⼀致推荐帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗作为HER2阳性晚期乳腺癌患者⼀线治疗的标准⽅案。
2020年发表在Lancet Oncology上的最终研究结果显示，随访时间延⻓⾄近100个⽉（最⻓120个⽉），两组患者仍观察到显著的⽣存差异。⻓期随访的结果提示8年总生存率仍然维持在37%；在曲妥珠单抗基础上加上帕妥珠单抗带来的PFS获益并没有随随访时间延⻓⽽下降，这提示为我们对于 HER2阳性晚期乳腺癌患者，⼀线双靶联合化疗能让部分患者⻓期稳定，有了⾛向治愈的希望。
作为中国版CLEOPATRA的PUFFIN研究，将帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶⽅案在晚HER2阳性乳腺癌患者中理想的⽣存获益和安全性从在中国患者上得以验证，为中国患者更加放⼼得使⽤帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗双靶⽅案提供了有⼒的循证医学证据，进⼀步巩固了我国患者群中“曲妥珠单抗加帕妥珠单抗”双靶加化疗⼀线治疗的地位。
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科主任、乳腺中心主任
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会主委
中国医药教育协会乳腺专委会浙江分会主委
浙江省肿瘤微创外科联盟乳腺专委会主委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专委会常委
中国医药教育协会乳腺专委会副主委
中国优生优育协会乳腺专委会副主委
中国医学装备协会乳腺疾病数字化诊疗专委会副主委
中国初级卫生保健基金会乳腺专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专委会常委
中国抗癌协会乳腺癌专委会委员、浙江省副主委
《中国肿瘤》《肿瘤学杂志》《中华内分泌外科杂志》《中华乳腺病杂志》等编委
门诊时间：周一上午
周二上午
夏想厚 博士 主治医师
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科, 主治医师, 二级医师
首都医科大学硕士，浙江大学博士
美国MD Anderson Cancer Center访问学者
参与国家级及省部级课题多项，主持厅级课题2项，曾发表SCI文章9篇，擅长乳腺恶性肿瘤的改良根治术、保乳术，保乳整形术及各类乳腺良性肿瘤切除术，擅长乳腺癌的化疗，内分泌及分子靶向治疗等综合辅助治疗。主要研究方向为乳腺癌的免疫治疗和生物靶向治疗。
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