2019ESMO|KEYNOTE-522研究——帕博利珠单抗联合化疗用于早期TNBC新辅助治疗pCR...

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三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一种侵袭性比较强的乳腺癌类型，确诊后5年内复发率高。TNBC不表达雌激素受体、孕激素受体和HER2受体，因此TNBC靶向治疗效果不佳。2019年9月27日—10月1日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那盛大召开，来自英国伦敦玛丽皇后大学巴特斯癌症研究所Peter Schmid教授报告了KEYNOTE-522研究的重磅结果，帕博利珠单抗与化疗联合用于早期TNBC患者新辅助治疗能够显著提升患者pCR率。

Peter Schmid教授

研究背景

既往研究显示，帕博利珠单抗在转移性TNBC一线治疗中具有良好的抗肿瘤活性和可控制的安全性，化疗联合PD-1单抗也能够提升抗肿瘤疗效。这是因为PD-1单抗联合化疗能够破坏肿瘤结构并可能克服免疫排斥，导致抗原脱落，快速控制疾病。帕博利珠单抗联合化疗在早期TNBC患者中显示出可控的安全性和抗肿瘤活性。美国FDA基于KEYNOTE-173研究和I-SPY2研究的数据，承认帕博利珠单抗 化疗用于高危早期TNBC新辅助治疗为突破性疗法。 

已经证实，通过新辅助治疗能够获得病理完全缓解（pCR）的TNBC患者临床获益更佳。目前新辅助治疗的方案包括紫杉类与蒽环类，pCR率大约为40%，联合铂类，pCR率能够增加到50%~55%。而Meta分析已经显示新辅助化疗能够延长患者生存。监管指南也确认对于早期TNBC患者可以使用pCR作为批准终点。因此对于TNBC的新辅助治疗，临床还需要能够提高pCR率并改善长期EFS的新型药物或联合方案。

研究方法

KEYNOTE-522研究入组新诊断的T1c N1-2或T2-4 N0-2分期，能够提供肿瘤组织进行PD-L1检测的TNBC患者。入组患者2:1随机入组治疗组和对照组。治疗组患者选择卡铂 紫杉序贯多柔比星/表柔比星 环磷酰胺，同时全程联合帕博利珠单抗新辅助治疗，术后予以帕博利珠单抗辅助治疗。而对照组则选择卡铂 紫杉序贯多柔比星/表柔比星 环磷酰胺，术后也仅选择安慰剂进行辅助治疗。

图1 KEYNOTE-522研究设计

主要研究终点是pCR和EFS。pCR定义为ypT0/Tis ypN0，在ITT人群中进行评估，EFS通过研究者在ITT人群中进行评估。次要研究终点是ypT0 ypNO和ypT0/Tis替代定义的pCR，总生存期（OS），PD-L1阳性人群的pCR、EFS、OS以及所有接受治疗的患者中的安全性。关键探索性终点是残留癌症负担（residual cancer burden，RCB），pCR相关的EFS，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）相关的pCR和EFS。

研究结果

统计分为IA1和IA2两个阶段，第一次分析IA1是在最后一位患者入组后进行的，截止时间是2018年9月24日，第二次分析IA2是在第一位患者入组后24个月进行，截止时间是2019年4月24日。IA2分析显示，自2017年3月—2018年9月，共计入组1174例患者，其中帕博利珠单抗 化疗组784例，安慰剂 化疗组390例，两组可供安全性分析的患者分别为781例和389例。ITT人群基线分析显示两组间均衡（表1）。

表1 ITT人群基线特征

IA1分析结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组的pCR率达到64.8%，而对照组仅为51.2%，绝对差异达13.6%，P=0.00055。其他方式定义pCR的结果显示，ypT0ypN0：两组pCR率分别为59.9%和45.3%，绝对差异14.5%；ypT0/Tis：两组pCR率分别为68.6%和53.7%，绝对差异14.8%。

图2 KEYNOTE-522研究主要研究终点

亚组分析显示，根据淋巴结状态、肿瘤大小、卡铂用药方案、年龄等进行分层，均提示帕博利珠单抗 化疗组的pCR率更优。

图3 KEYNOTE-522研究亚组pCR率分析

IA2时EFS分析，结果显示帕博利珠单抗 化疗组与安慰剂 化疗组18个月的EFS率分别为91.3%和85.3%。

图4 KEYNOTE-522研究IA2分析EFS结果

IA2分析时，在新辅助治疗期间治疗相关不良安全事件显示，两组患者3~5级不良安全事件发生率分别为76.8%和72.2%。辅助治疗阶段，两组患者3~5级不良安全事件发生率分别为5.7%和1.9%。

图5 IA2分析新辅助治疗阶段治疗相关不良反应

图6 IA2分析辅助治疗阶段治疗相关不良反应

结论与讨论

KEYNOTE-522研究是第一项前瞻性、随机安慰剂对照的帕博利珠单抗联合化疗用于TNBC新辅助治疗的研究，结果显示含铂新辅助化疗联合帕博利珠单抗能够较化疗显著提高pCR率。在帕博利珠单抗新辅助治疗后辅助治疗阶段继续使用帕博利珠单抗较安慰剂能够提高EFS率，安全性分析显示无新出现的不良安全事件，所有患者仍在继续观察随访中。

现场讨论

来自澳大利亚墨尔本大学的Loi教授认为KEYNOTE-522研究证实实体瘤新辅助治疗中化疗联合帕博利珠单抗能够显著提高pCR率，而对于早期的EFS，免疫治疗使pCR的增加能否最终转换为EFS的获益尚不能确定。研究中>80%的早期患者PD-L1阳性，pCR率提升是否与CPS评分更高有关？

多项免疫治疗用于新辅助治疗的研究。KEYNOTE-522研究显示，不同PD-L1表达状态的亚组均能够提高pCR率，其中PD-L1阳性组pCR率提高14.2%（68.9%vs54.9%），PD-L1阴性组pCR率提高18.3%（45.3%vs30.3%）。ISPY2研究显示联合帕博利珠单抗，pCR率能够提高40%（60%vs20%），而GeparNeuvo研究显示联合durvalumab，ITT人群的pCR率能够提升9.2%（53.4%vs44.2%）。

是否所有的早期TNBC患者都需要进行KEYNOTE-522这样的治疗方法呢？利用这种免疫治疗的最佳方法是什么呢？Loi等研究已经显示，淋巴结0~3枚阳性且间质TIL≥30%的患者AC-T方案总生存已经较好。

当然，目前免疫联合化疗还有很多问题需要解决。是否所有的早期TNBC患者均需要进行AC-TC-pembro这样的方案呢？答案是否定。目前研究显示高TIL表达/PD-L1阳性、淋巴结阴性和T1/2期患者目前的化疗方案疗效已经较好，而长期EFS以及长期生存的安全性均需要更长时间的随访才能确定。高PD-L1表达可能会给联合免疫治疗后化疗降阶提供空间。联合免疫治疗，PD-1/PD-L1最佳的使用时机和持续应用时间还需要进一步探索。目前持续使用1年是否是最佳方案？还是会过度应用？另外研究还需要更多的生物标记物分析，包括TIL组成、WES、gBRCA状态、TNBC亚型等。最后还要进一步明确免疫相关不良安全事件是否与结局更好相关？并精准识别不能从中绝对获益的患者人群。