作者：陈海霞 李映桃
作者单位：广州医科大学附属第三医院
【摘 要】
妊娠合并糖尿病酮症酸中毒是妊娠期糖尿病比较严重的并发症之一，是以高血糖、高血酮、严重脱水和代谢性酸中毒为主要临床表现的一种急性代谢综合征，是产科危重急症之一，对母儿危害巨大。若治疗不及时，则母婴死亡率极高。早期及时发现并诊断DKA可以大大的降低母儿危害。诊断DKA后及时予以扩容补充血容量，同时辅以胰岛素治疗，并维持电解质平衡，及时纠正酸中毒等机体代谢紊乱，病情多能迅速缓解，且母儿预后较好。
【关键词】
妊娠期糖尿病; 酮症酸中毒; 胰岛素
妊娠合并糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）是一种可危及孕妇、胎儿生命的急性代谢综合征，是产科危重急症之一[1]。妊娠期由于各种生理变化对胰岛素需求量增加，以及胰岛素拮抗激素，如雌激素、孕激素、胎盘催乳素、胎盘生长激素等分泌增加，出现胰岛素相对或绝对不足，从而引起葡萄糖、脂肪及蛋白质代谢紊乱，使脂肪分解加速，经过肝脏氧化形成酮体，在血中积聚而发生代谢性酸中毒。主要临床表现为高血糖、高血酮、严重脱水和代谢性酸中毒。妊娠期各种糖尿病发生DKA的机会约在1%～3%[2-3]。1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者，尤其是新发的T1DM患者，在孕期比2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）或妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）患者更易发生DKA。DKA对母儿危害巨大。如果早期发现DKA并予以及时处理，并发DKA的孕妇死亡率将明显下降，但是，改善了围生儿和新生儿的护理后，围生儿的死亡率仍高达10-20％，且子代存活的远期并发症高[3]。因此，早期及时的发现和诊断DKA并予以及时正确的处理对减少DKA给母儿带来的并发症的发生至关重要。
妊娠期DKA最常见于妊娠合并1型糖尿病患者，也可见于妊娠合并2型糖尿病或GDM患者。其常见的诱因是糖尿病孕妇并发恶心、呕吐、感染、应用药物如β-受体兴奋剂（如利托君）、肾上腺糖皮质激素（如地塞米松）、利尿剂（如噻嗪类）等其他升高血糖的药物以及胰岛素泵的使用失败导致胰岛素用量不足等[4-6]；有研究表明，对T1DM患者在怀孕期间使用胰岛素泵治疗，可以降低糖化血红蛋白水平，并且不会增加严重低血糖或者DKA的风险，但是对其他妊娠结局没有明显改善[7]。少部分可能因为饮食不当如进食不足或进食过量导致呕吐，而又没能及时减少胰岛素用量导致低血糖，发生饥饿性酮症[8]。极少数病例也可无任何诱因而以酮症酸中毒为糖尿病的首发症状。一般来说，病情越重发生DKA的机会越多，但近年来有较多报道妊娠期即使轻微的血糖异常也会发生DK,(血糖正常、或者偏低者) [9-11]；少数孕妇即使孕早期糖耐量正常，在孕晚期也可能发生DKA，因此认为，如果病人孕晚期诉身体疲劳并出现尿糖和酮体阳性，应考虑糖尿病发病并发酮症酸中毒，即使其孕早期糖耐量正常[12]。
DKA是由于胰岛素严重缺乏时糖代谢紊乱急剧加重，机体不能利用葡萄糖，只好动用脂肪供能，而脂肪燃烧不完全，因而出现继发性脂肪代谢严重紊乱，脂肪分解加速，酮体生成增多，超过了组织所能利用的程度，酮体在体内积聚使血酮超过正常，出现酮血症，多余的酮体经尿排出，继而出现尿酮阳性。酮体由β-羟丁酸、乙酰乙酸和丙酮组成，均为酸性物质，酸性物质在体内堆积超过了机体的代偿能力时，血的pH值就会下降，继而机体会出现代谢性酸中毒，即DKA[2.5]。
正常妊娠时有一个相对加速饥饿状态，葡萄糖容易被胎盘和胎儿吸收,增加脂类分解和酮体生成的倾向。同时，胰岛素抵抗明显增加、葡萄糖利用降低，脂肪分解作用增强；妊娠3个月后随着胎盘的形成，胎盘分泌的胰岛素拮抗激素如泌乳素、孕激素、肾上腺皮质激素等增加，使血中胰岛素拮抗激素素含量逐渐增加，使胰岛素抵抗增强，胰岛素利用率下降，这些激素本身也具有较强促进脂肪分解的作用，使血中游离脂肪酸增加，从而增加DKA的发生风险；此外，胎盘产生的胰岛素酶也可以分解母亲体内部分胰岛素。孕期的这些代谢变化使糖尿病孕妇更容易发生DKA，非孕期发生DKA时血糖多升高16.7mmol/l到以上，大部分DKA时血糖水平多升高到13.9mmol/l以上，而妊娠期孕妇血糖轻度升高即可发生DKA[9-10]。糖尿病孕妇本身存在着胰岛素缺乏和血糖偏高，导致体内血糖不能被利用，脂肪分解增加，血酮产生增多，超过机体的利用能力而导致DKA的发生[6]。
4.1 对孕妇的危害
DKA对孕妇的主要危害是脱水、酸中毒及电解质紊乱引起的一系列综合征。DKA时血糖升高导致渗透性利尿，使大量水分和电解质从尿液中丢失，加上患者厌食、呕吐等使水分进一步丧失、电解质进一步紊乱，加重血液高渗状态，水分进一步丧失，全身血容量减少，导致血压降低和组织灌注减少，引起尿量减少，使血尿素氮和肌酐水平升高，严重者出现无尿甚至急性肾衰竭；酸中毒可引起多器官功能障碍，如中枢神经系统功能障碍，出现不同程度的意识障碍、昏迷，最后可发生脑水肿；电解质紊乱引起心律失常甚至心脏骤停可导致孕妇死亡，是妊娠期合并DKA孕妇死亡的主要原因[5]。
4.2 对胎儿的危害
DKA对胎儿的危害主要有：1.流产：产妇酸中毒，高血糖，严重血容量不足，电解质紊乱易导致胎儿流产[2]。2.胎儿窘迫：DKA时全身血容量降低，子宫和胎盘血流量减少，导致胎儿供血不足；DKA时酮体容易跨胎盘运输到胎儿，导致胎儿性酸中毒，增加胎儿对氧的需求，而母体磷酸盐缺乏导致2,3--二磷酸甘油酸酯水平降低，母体血红蛋白对氧的亲和力增强，提供给胎儿的氧气量减少，从而导致胎儿宫内缺氧[2.13]。3.胎儿畸形：妊娠早期并发DKA使胎儿畸形的发生风险增加。有研究报导妊娠早期孕妇血中B-羟丁酸水平与胎儿畸形的发生相关。4.神经系统损害：酮酸物质对胎儿大脑发育有很大的危害。DKA发生时，酮酸β-羟基丁酸可以通过胎盘到达胎儿血循环并且蓄积在胎儿大脑，导致严重的代谢紊乱，损伤神经系统，可导致脑软化[14-15]；Stenerson, M. B[16]等研究表明，DKA时β-羟丁酸在年长儿童基底节累积速度加快，导致胎儿获得性酮症酸中毒，继而引起胎儿大脑基底节梗死。5.远期损害：有研究显示，糖尿病孕妇的血酮体水平与儿童的低智商有关[17-19]；此外，孕妇严重低钾血症和胎儿高胰岛素血症可引起胎儿低钾血症导致胎儿心肌抑制和致命性心律失常[2]。围生儿上述各种疾病的发病率及死亡率均明显升高，且与孕妇代谢紊乱程度相关。孕妇代谢紊乱越重，胎儿预后越差。但随着酸中毒的纠正，大部分胎儿宫内缺氧的状况能够缓解。
5.1 临床表现:
孕期发生DKA之前是没有明显迹象和症状的，病情比非孕期发展迅速。因此，早期发现和诊断，并且采取有效的治疗措施显得致关重要。其早期临床表现为烦渴、多饮、多尿、乏力、食欲减退、四肢无力、恶心、呕吐，上腹部不适或腹痛，频繁宫缩；高血糖导致糖尿，血管内容量消耗，增加利尿，患者可出现出不同程度的脱水，表现为舌、皮肤干燥、眼球凹陷、短期内体重明显减轻、心动过速、血压降低等；随着病情进一步加重，出现库斯曼尔呼吸或呼烂苹果味气体，到晚期可出现定向障碍、反应迟钝、脑水肿甚至昏迷[2.5].。除此之外，因为感染是DKA最常见的诱因，有些病人可能出现发热的症状；但是，部分病人可表现为反常性低体温，可能由于体内氢离子过量引起血管扩张导致的，一般见于严重的酸中毒时，出现这些症状时应引起注意[2]。
5.2 实验室检查：
尿酮体、尿糖阳性，特别是3-β羟基丁酸，血糖多明显升高，多数＞300mg/dl(16.7mol/l)；血酮体明显升高，多数＞5 mmol /L；动脉血气分析示pH值降低，pH＜7.5，若pH＜7.1，提示病情严重；阴离子间隙＞12mEq/L，低碳酸血症，血浆胶体渗透压＞280mOsm/kg；血清电解质包括血钾、钠、氯、钙、镁及磷等均有不同程度降低，严重脱水及酸中毒情况下，血钾可正常或偏高；血常规检查提示白细胞记数呈不同程度升高，血红蛋白、红细胞压积也因血液浓缩而升高；心电图检查示窦性心律过速，严重者出现致命性心律失常甚至心脏骤停；肾功能检查可能示血肌酐和尿素氮水平增高，表示肾功能不全的结果[5]。
5.3 诊断
注意详细询问病史，注意有无上述的DKA发病诱因，根据典型临床表现、体格检查及实验室检查等对可对DKA作出诊断。还有部分患者孕期血糖正常、或者血糖偏低者甚至没有诊断为妊娠期糖尿病，发生DKA后才就诊，这些病人症状不典型，更需要高度重视。妊娠期DKA还需与糖尿病低血糖昏迷、高渗性昏迷、乳酸性酸中毒及饥饿性酮症相鉴别。除病史及临床表现有不同特点外，实验室检查对于鉴别诊断有重要作用。对于一个疑似DKA昏迷患者，首先应检查血糖及尿糖，若血糖水平低、尿糖阴性可诊断为低血糖昏迷。若血糖水平升高、尿糖强阳性需进一步检测动脉血pH、二氧化碳结合力及血浆渗透压。若只有血浆渗透压升高，则为高渗性昏迷。若血浆渗透压正常而动脉血pH和二氧化碳结合力下降则为DKA或乳酸性酸中毒，再测血及尿中酮体及血乳酸，若只有乳酸升高则为乳酸性酸中毒，若乳酸正常而血及尿中酮体升高则为DKA。饥饿性酮症是一种类似糖尿病酮症的相关症候群，和糖尿病酮症酸中毒相比，虽然两者都是酮症，但是饥饿性酮症特点为血糖正常或偏低，有酮症，但酸中毒多不严重。饭后一小时，尿中酮体基本消失。此外，DKA 患者还会出现类似急腹症的临床表现，如呕吐、腹痛、腹部压痛及肌紧张、血中白细胞升高等。同样急腹症患者可因感染、呕吐不能进食而致酮症酸中毒。因此在考虑诊断时应注意识别，避免误诊，延误病情，对母儿造成严重的危害。
首先，应消除诱因，有感染者加强抗感染治疗；暂停拮抗胰岛素作用的药物如地塞米松及β-受体兴奋剂等；除上述诱因外，育龄妇女饮食失调的患病率可能被低估，一些研究表明饮食失调在妊娠合并糖尿病的妇女中诱发DKA并不罕见[8.20]。其次，应纠正低血容量、酸中毒、高血糖和电解质紊乱。妊娠晚期发生DKA应同时进行严密胎儿监护，了解胎儿宫内状况。
6.1 补液
是抢救DKA的首要、关键性的措施。主要目的是恢复血容量，增加组织灌注，促进胰岛素向外周组织转运。DKA时，体液丢失通常达100ml-150/kg，相当于孕妇体重的的6-10L[5]。因此，第一个24h内应补充总液体流失量的75％，余下的25％在后面的24-48h内补完；首先用等渗生理盐水(0.9% NaCl)1-2L/h快速补充血容量，1–2h内完成,这样易于恢复血容量,同时能避免应用低张液体导致血容量急剧下降，细胞水肿加重，甚至发生脑水肿；为防止持续的等渗性生理盐水滴注可引起代谢性酸中毒和高氯，使病情加重，因此，迅速扩容完成后，改低渗生理盐水（0.45% NaCl）250-500ml/h静脉滴注，并持续到血糖水平达到200-250mg/dL（11.1-13.9mmol/l）；一旦血糖水平低于250mg/dL（13.9mmol/l）,应在0.45% NaCl溶液基础上加用5％的葡萄糖预防血糖水平下降过快[2.5]。孕期补液量和速度与非孕期不同，对于孕妇尤其是那些伴有妊娠期高血压等心血管疾病孕妇，输液量过大，速度过快，可能会导致肺水肿及左心功能衰竭，因此补液时应根据实际情况适当调节补液量及补液速度，补液量是否足够，除根据临床表现、尿量等衡量效果外，必要时可根据中心静脉压进行判断。
6.2 胰岛素治疗
胰岛素的使用目的主要是使血糖、脂肪代谢、酸碱平衡紊乱恢复正常。一般选用人短效胰岛素，小剂量使用，不主张大剂量使用，以免发生迟发性低血糖、严重低血钾、高乳酸血症，以及因血糖下降过快而引起体液渗透压失衡而出现脑水肿。常规胰岛素给药8-10U，然后以0.1U/kg/h的速度静脉滴注，血糖可以每小时50-75mg/dL（3-4mmol/L）左右的速度下降，直到血清碳酸氢盐和阴离子间隙恢复正常,血酮体阴性[2.5]。同时，还需注意的是，当血糖水平＜250mg/dL（＜13.9mmol/L）时，应使用5%葡萄糖或5%的葡萄糖盐，同时需加用胰岛素，按每3-4g糖中加入1U的胰岛素，持续静脉点滴，直至尿酮体阴性。因纠正酮血症比纠正高血糖症所需要的时间更长，因此，在正常血糖的建立后，胰岛素基础滴注率应维持在1–2U/h，并且在第一次正规的胰岛素皮下剂量给药建立后应停止静脉滴注胰岛素[5]。
6.3 纠正酸碱平衡及其电解质紊乱
DKA时钾的丢失可达300mmol/l[2]。孕妇发生DKA初始，血清钾水平表现为正常或偏高，主要是由于细胞内钾往细胞外转移，胰岛素不足，细胞蛋白质分解，加上脱水、血容量减少，肾小球滤过率下降，所以开始时通常不需要补钾；但当补液恢复血容量及给予胰岛素治疗后血钾转移到细胞内使血钾明显降低，是DKA治疗过程中的最常见并发症，严重低钾可导致呼吸抑制或心脏骤停而危及患者生命；因此，在血容量恢复和胰岛素治疗后应严密监测血清钾水平，并及时补充钾。为防止致死性心律失常，应保持血钾4-5mol/l之间的水平[5]。一般补液治疗数小时后尿量达到40ml/h以上时应开始补钾(见尿补钾)，血钾低于3.3mmol/L时，应立即开始静脉补钾，血钾达5.5mmol/L时和(或)尿量少于30ml/h时应停止补钾。DKA治疗中不必常规补碱，因通过控制血糖和纠正低血容量后，酮体可重新转化为碳酸氢盐，酸中毒大多数可以纠正，所以，一般只有在有严重酸中毒情况下,即pH＜7.1时才考虑补碱，一般选碳酸氢钠。
6.4 DKA时的产科处理
DKA时，酮体分解成H 可通过过胎盘运输给胎儿，随酮症的加重，胎儿也会发生酸中毒。DKA时胎儿宫内死亡率为9%-35%。早期诊断与治疗可以明显改善围生儿预后。妊娠早期，DKA不严重，纠正DKA后可以继续妊娠，但应注意胎儿宫内的生长发育情况。若病情较重且未得到及时诊治而已胎死宫内，应纠正DKA后再行引产。妊娠中晚期，持续胎心监护直至代谢紊乱纠正；一般建议在妊娠24周或更大孕周施行胎心监护，尤其是那些有高危因素的孕妇；DKA时由于胎儿宫内状况无法直接检测，只能通过监测胎心率间接推断胎儿宫内状态。临床上DKA时胎心监护多表现为基线变异减少或消失、加速较少或消失或出现晚期减速；但是，DKA急性发作期胎心监护往往表现出很小或者没有变化[5]。常规吸氧、左侧卧位并纠正孕妇代谢紊乱有助于改善胎儿宫内缺氧状况。通常在DKA孕妇代谢紊乱纠正后，胎儿窘迫可恢复正常，胎心率基线通常在4-8h内恢复正常[21]；因此，DKA本身不是终止妊娠的指征，因为过早的决定终止妊娠会增加孕产妇的死亡率和发病率的风险；此外，它可能会导致不必要的早产、新生儿缺氧和酸中毒。当酸中毒不能被及时纠正或灭酮纠酸后胎儿窘迫持续存在，应及时尽早结束妊娠，防止胎死宫内[5]。
目前，对妊娠合并DKA的诊治方面有很大的进步，但母儿仍有一定的死亡率。因此，产前保健、产前教育、早期识别DKA很重要。其中，提高对本病的认识，及时发现GDM是防止酮症酸中毒的关键一|。临床发现，发生酮症酸中毒的孕妇大多数未定期产检或检查时未进行GDM的筛查。妊娠合并DKA在临床表现及处理上都有其特殊性，临床医生应充分了解妊娠合并DKA对孕妇和胎儿的危害及其临床特点，重视孕期DKA的预防，掌握其诊断和治疗的要点，以减少DKA对孕妇和围生儿的危害。总之，早期预防、早期识别、及时处理是诊治妊娠合并DKA的关键。
参考文献 略
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