近两年，非小细胞肺癌的治疗产生了非常多的变化，特别是靶向药和免疫治疗领域产生了范式转变。因此，对于肺癌患者来说，这是一个充满奇迹的时代！
很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向药，长期生存超过五年、十年甚至更长时间的，而免疫治疗的加入，也开启了肺癌治疗的新局面，让肺癌变成慢性病的梦想照进现实。
2018，肺癌的靶向和免疫治疗都有哪些突破性的进展，全球肿瘤医生网总结如下，供大家参考：
EGFR
对国内患者而言，EGFR突变是最常见的驱动基因突变，约40%-50%的肺腺癌患者具有该突变；而在欧美国家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突变。
目前已经获批的治疗药物包括第一代靶向药厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代靶向药阿法替尼，第三代奥希替尼（9291），需要病友们注意的是，之前大家都是先用一代靶向药，耐药之后在做基因检测，如果有T790M突变，在使用9291，但在今年4月，FDA已经批准9291可以一线直接用于EGFR突变患者。
此外，在今年的esmo大会上，我们了解到另一款全新的药物nazartinib纳扎替尼（EGF816）在一线治疗初显成效！
nazartinib纳扎替尼（EGF816）是第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对未接受过治疗的EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者持续应答。 来自单药纳沙替尼的II期试验的主要疗效和安全性数据在德国慕尼黑的ESMO 2018大会上公布。
Nazartinib选择性靶向L858R和ex19del激活突变，以及T790M抗性突变体，同时保留野生型EGFR，也就是说，基因检测后没有EGFR突变的患者不建议使用。
纳扎替尼I / II期多中心研究（NCT02108964，EUDRACT编号2013-004482-14）结果显示，所有45名患者29（29/45）例对纳扎替尼应答，ORR为64％，一名患者获得了完全反应。
截至2018年3月22日的数据截止，29名中有27名继续应答，6个月的反应率（DoR）为91％，疾病控制率为93％。 6个月无进展生存率为83％，6个月总生存率为95％。 评估17例非靶病变基线脑转移患者，其中9例（53％）患者有脑转移消退。 45名患者对纳扎替尼中位持续时间为43.3周。
ALK
对于确定为ALK阳性的患者是幸运的，因为针对ALK的靶向药有效率超高，副作用不大，一不注意肿瘤就给“吃没了”。因此，ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，显着增加了治疗机会。
2011年，克唑替尼成为第一个获得FDA批准的ALK靶向药物。2018世界肺癌大会上公布的数据显示，单靠一代靶向药克唑替尼（赛可瑞）配合化疗，就让中国ALK阳性肺癌患者中位生存期超过了53个月！
在肿瘤有ALK基因改变的非小细胞肺癌患者中，ALK抑制剂如brigatinib和crizotinib可显着缩小肿瘤。图片来源：J Pers Med 2012年4月.CC BY 3.0。
此外，对于具有ALK改变的NSCLC将有多种选择！
Brigatinib去年被批准治疗ALK突变的经克唑替尼治疗后进展的非小细胞肺癌。
ALTA-1L试验比较了晚期NSCLC患者对布加替尼和克唑替尼的药物反应。研究表明，在开始治疗后12个月，67％接受布加替尼治疗的患者仍然存活，并且癌症没有恶化，而使用克唑替尼治疗的患者为43％。
对于一二代抑制剂耐药的患者，相当大比例（高达50％）会对第三代抑制剂劳拉替尼产生高度应答。
Lorlatinib旨在克服所有已知的ALK抗性突变并可通过血脑屏障。在临床试验中，lorlatinib在克唑替尼失败后，以及在2种或更多种ALK抑制剂（例如克唑替尼和艾乐替尼、布加替尼）失败后表现出强有力的活性。
作为全新一代的ALK抑制剂，Lorlatinib的优势在于：
针对不同类型的ALK+患者，一线使用，有效率最高达90%；
更重要的是，对于克唑替尼耐药的患者来说，继续使用Lorlatinib，有效率69%；
而对于三种ALK抑制剂都耐药的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高达39%。
一位国内的小哥刚35岁，并且从不吸烟，却不幸被诊断为中枢神经系统（CNS）和脊柱转移，胸膜转移和恶性胸腔积液的广泛IV期肺腺癌。
A和B。脑部MRI成像的矢状面视图显示了lorlatinib治疗2个月后中枢神经系统（CNS）转移消失。
NTRK
近两年，除了PD-1，最火的就是这款万众期待的“治愈系”广谱抗癌药Larotrectinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-101，大家也因此知道了一种新的突变NTRK融合。
在今年的世界肺癌大会上，报告了截至2018年2月19日，在初步分析组中的55名患者中的4例经过治疗的TRK融合非小细胞肺癌患者的详细信息和随访。
患者口服larotrectinib100 mg，每日两次（BID），直至疾病进展或缺乏临床获益。
结果
4例接受拉罗替尼治疗的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出现持续反应（从8.21到> 20.27个月）
一位45岁的大姐诊断患有IV期NSCLC腺癌，肝脏和纵隔转移以及肥厚性骨关节病（HOA）症状，她曾接受过以前的铂类和培美曲塞治疗。
基因检测发现，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日两次，出现快速反应，表现为第1周期（研究第8天）HOA症状，咳嗽和疲劳的改善以及第3周期完全没有咳嗽。第54天出现部分反应。反应持续时间> 12.88个月。
一位77岁的女性患有EPS15-NTRK1 IV期非小细胞肺癌，我们可以看到她的双肺满是病灶，并且出现了肝脏和脑转移，可以说是非常非常晚期了，
既往有乳腺癌史；
既往症状有厌食，乏力，咳嗽，高脂血症；
ECOG 1；
没有接受手术，放疗或化疗。
开始使用larotrectinib 100 mg BID并持续治疗，
第3周期开始：
肺靶病变达到缓解，我们可以明显的看到前后的图像，病灶明显缩小了，
脑转移病变显示缩小了95％！
初始, 2018年6月 3周期 2018年8月
因此，只要你经过基因检测，存在
NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理论上都是适合的！如果不出意外，根据官网的消息，这款药将于11月26日上市，让我们迎接它的到来吧！
最后，Rossy提醒大家，一般检查融合基因需要使用二代基因检测技术。而且一定注意是NTRK基因与其他基因融合发生的突变，而不是一个随便的点突变。
全球顶尖的基因检测公司凯瑞思和Foundation Medicine最近也研发了Foundation One CDx用于NTRK融合检测，想了解的患者可以致电全球肿瘤医生网医学部咨询。
免疫治疗
1
Keytruda成为非小细胞肺鳞癌一线疗法！
今日，默沙东（MSD）公司宣布，美国FDA批准该公司的重磅免疫疗法Keytruda，与卡铂和紫杉醇联用，作为一线疗法治疗转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）。这项批准是抗PD-1疗法第一次获得批准作为一线疗法治疗鳞状NSCLC，而且不需考虑肿瘤的PD-L1表达水平。
这一批准是基于Keytruda在名为KEYNOTE-407的关键性3期临床试验中的表现。在这项随机双盲，含安慰剂对照的多中心试验中，不考虑肿瘤的PD-L1表达水平，Keytruda与化疗结合，与单纯化疗相比，能够显著提高患者的总生存期（OS），将患者死亡风险降低36%（HR=0.64 [95% CI, 0.49, 0.85]; p=0.0017）。同时，患者的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）也得到统计显著改善。
2
改写三期肺癌治疗方案，PD-1黑马Imfinzi强势出击！
2018.2.16，Durvalumab以PACIFIC研究结果获得FDA批准用于含铂同步放化疗后未进展的不可手术的Ⅲ期患者，成为Ⅲ期不可切除非小细胞肺癌治疗领域上市的首个免疫肿瘤药品。
一项名为PACIFIC的durvalumab试验涉及一组非常不同的患者。这些人患有III期NSCLC，这意味着癌症已在肺部及其周围发展，但尚未在体内广泛传播。
尽管患有III期疾病的患者有时可以通过手术治疗，但入组PACIFIC患者的疾病程度无法手术。此外，试验中的患者必须对目前的标准化疗和放疗做出反应 - 也就是说，他们的肿瘤在治疗后已经缩小了。
试验的参与者被随机分配接受durvalumab组或安慰剂组，每2周一次，最多12个月，或直到他们的癌症开始进展。
结果表明：
中位总生存期（OS）对比：Imfinzi组尚未达到 vs 安慰剂组28.7个月；
中位无进展生存期（PFS）：Imfinzi组17.2个月 vs 安慰剂组5.6个月；
出现死亡或远处转移的时间：Imfinzi组28.3个月vs 安慰剂组16.2个月。
PACIFIC研究结果显示，Imfinzi显著改善了OS（试验的第二个主要研究终点），不论患者的PD-L1表达水平如何，与标准疗法相比，IMFINZI降低了患者32%的死亡风险。
结语
对于肺癌患者，前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案（这将是大多数患者的选择）及靶向治疗方案。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平等，当然，还要找到基因靶点，需要对靶标和TMB进行全面的分析。NCCN指南已经明确建议肺癌患者接受全基因组测序，全面检测突变靶点，而不是个别常见的靶点如：EGFR/ALK等。
现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。
我们处在一个充满奇迹的时代，快速发展的医疗科技给人类带来了新的希望。
曾经，癌症是不治之症。但随着抗癌手段的不断更新，尤其是分子靶向药物等新一代治疗方法的出现，人类全面战胜癌症的那天不再遥不可及，让我们一起见证这一天的来临！
参考资料：
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2018/durvalumab-brigatinib-lung-cancer-trials
https://www.esmo.org/Oncology-News/Nazartinib-EGF816-treatment-naive-EGFR-mutant-NSCLC-Tan
FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) in Combination with Carboplatin and Either Paclitaxel or Nab-Paclitaxel for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Retrieved October 30, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181030006098/en/FDA-Approves-Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-Combination-Carboplatin
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