▎药明康德内容团队编辑

二甲双胍（metformin）是一种治疗2型糖尿病的药物，全球范围内，约1.5亿人在服用二甲双胍，它是目前应用最广泛的口服降糖药之一。除了降糖，它还能降低糖尿病患者的体重。但是几十年来，二甲双胍降低体重的作用机制一直未得到澄清。今日在《自然》子刊Nature Metabolism上发表的两篇最新研究揭示了二甲双胍减肥的新作用机制。Nature Metabolism也特别发布了评论文章，指出探索二甲双胍的下游信号通路，可能带来更为安全可靠的减肥疗法。

虽然二甲双胍早在上世纪50年代就被用于降血糖，但是随着科学家的不断深入研究，二甲双胍的新功能不断被发现，除了人们熟知的降糖之外，还具有保护心血管、减肥、改善血脂代谢、降低部分癌症风险，抗衰老等等，因此它也被称为“神药”。

此前的研究已经显示，二甲双胍的减重效果主要来源于抑制食欲，然而它如何达到抑制食欲的作用却让科学家争论了几十年。虽然二甲双胍具有抑制电子传递链复合体1的作用，但是它在大部分组织中的浓度很低，无法发挥这一作用，那么它又如何对全身的新陈代谢产生广泛的影响呢？因此科学家们将目光转向二甲双胍在肠道可能产生的作用，因为二甲双胍在肠道细胞中的浓度是最高的。

而今日在Nature Metabolism上发表的最新研究中，斯坦福大学Jonathan Z. Long博士率领的研究团队发现，二甲双胍在人类和动物的肠道中能够促进肠道细胞产生称为Lac-Phe的代谢产物。Long博士团队此前的研究显示，Lac-Phe是基于乳酸和苯丙氨酸合成的代谢分子。人类剧烈运动会导致血液中乳酸水平升高，而Lac-Phe的水平也随之升高，Lac-Phe具有降低食欲的作用，在小鼠模型中长期使用Lac-Phe会降低脂肪组织水平和体重，改善葡萄糖稳态。

为了进一步确认二甲双胍的减肥作用是否依赖于Lac-Phe介导的信号通路，研究人员使用了一种小鼠模型，这种小鼠的细胞中不表达合成Lac-Phe的关键酶CNDP2，因此无法生成Lac-Phe。CNDP2敲除小鼠和野生型小鼠在使用高脂饮食8周后体重都会显著增加，服用二甲双胍会导致野生型的小鼠食欲下降，体重增加减缓，而在CNDP2敲除小鼠中，二甲双胍却几乎没有效果。

▲在CNDP2敲除小鼠中，二甲双胍的减重效果大幅度削弱（图片来源：参考资料[3]）

进一步研究发现，二甲双胍在肠道可以通过抑制表达CNDP2的肠道上皮细胞的电子传递链复合体1，提高乳酸流入细胞内的水平，从而刺激Lac-Phe的生成。至此，科学家们搭建了二甲双胍减肥的完整信号通路。口服二甲双胍在肠道刺激表达CNDP2的肠道上皮细胞生成Lac-Phe，而Lac-Phe通过作用于脑肠轴抑制食欲，达到减肥效果。

▲二甲双胍产生减肥作用的信号通路（图片来源：参考资料[1]）

在人类中，二甲双胍和Lac-Phe水平之间的关联也在同日发表在Nature Metabolism上的另一项研究中得到了证实。哈佛大学和爱尔兰都柏林圣三一大学（Trinity College Dublin）科学家组成的联合团队通过对7项观察性和干预性研究的数据进行分析，发现二甲双胍在健康人和2型糖尿病患者中，均能够显著提高Lac-Phe水平。而且Lac-Phe水平在食用食物之后提升，和生长素释放肽和瘦素等其它抑制食欲的激素具有类似的调控机制。作者表示，靶向Lac-Phe信号通路可能产生更强的食欲抑制效果，为治疗肥胖症带来一种安全和有效的全新药物类型。

Nature Metabolism发表的评论文章也指出，近年来，GLP-1类药物在减肥方面的卓越疗效得到广泛关注，然而体重的快速下降可能导致肌肉组织的流失和基础代谢率的降低。如今多家生物医药公司已经在开发降低体重的同时，保存肌肉组织的减肥疗法。与GLP-1类药物相比，二甲双胍的减肥效果更为温和和缓慢，评论文章表示，靶向Lac-Phe下游通路的研究能否带来避免目前减肥药副作用的安全可靠疗法，让我们拭目以待。

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参考资料：

[1] TeSlaa (2024). Metformin induces a Lac-Phe gut–brain signalling axis. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-024-01014-x

[2] Scott et al., (2024). Metformin and feeding increase levels of the appetite-suppressing metabolite Lac-Phe in humans. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-024-01018-7

[3] Xiao et al., (2024). Lac-Phe mediates the effects of metformin on food intake and body weight. Nature Metabolism, https://doi.org/10.1038/s42255-024-00999-9

[4] Popular diabetes drug Metformin has other health benefits like anti-aging effects, researches say. Retrieved March 18, 2024, from https://abc7.com/metformin-diabetes-health-benefits-longevity/14087273/#:~:text=Metformin%20is%20the%20most%20widely,to%20treat%20Type%202%20diabetes.

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