CK注：这是儿科内分泌临床实践中一个棘手的难题，也是群里经常问到的问题......
指南共识 l 2021
先天性甲状腺功能减退指南
（ENDO-ERN+ESE+ESPE）
编译：陈康
起始治疗原发性CH
原发性CH的治疗监测
中枢性CH的治疗和监测
出生后前6个月甲状腺功能的诊断性重新评估
妊娠合并CH的治疗和监测
推荐小结
建议将LT4单独用作治疗CH的首选药物。(1/++0)
对于通过第二次常规筛查试验检测出CH的新生儿，应尽快开始LT4治疗，且不迟于出生后2周或在确认性(血清)甲状腺功能检测后立即开始。(1/++0)
LT4起始剂量可高达15μg/kg/天，但要考虑到CH的整个从轻度到重度的疾病谱(1/+0)，。
重度CH，定义为治疗前血清fT4 (<5 pmol/L或总T4浓度极低，同时TSH升高(基于出生后时间和胎龄(GA)高于正常范围)的婴儿)，应使用最高起始剂量(10-15μg/kg/天)(1/++0)进行治疗。
轻度CH (fT4 > 10 pmol/L伴TSH升高)婴儿应使用最低初始剂量~10μg/kg/天治疗；在年龄特异性参考区间内接受fT4浓度预治疗的婴儿中，可考虑更低的起始剂量(5-10 μg/kg) (1/++0)。
LT4应口服，每天一次(1/++0)。
支持品牌LT4药物胜于仿制LT4药物的证据喜忧参半，但基于个人经验/专家意见，推荐品牌而非仿制药(2/++0)。
没有支持CH特定治疗方法的具有高质量证据的随机临床试验。自首次报道使用动物甲状腺提取物成功治疗“散发性克汀病”以来，所有进一步的适应和改善均仅基于回顾性或前瞻性观察研究。然而，目前已有一系列此类队列研究，旨在将最终结局与不同治疗策略相关联。最初从生长和青春期方面研究了躯体发育，但后来认知结局——最珍贵但也是最脆弱的发育结局——成为此类研究的焦点。评估CH个体和未受影响同胞对照的认知结果(智商/intelligence quotient/IQ)的研究获得了最高水平的证据。综合起来，现有数据可以得出可靠的结论和推荐。一个这样的结论是，在接受“正确”治疗的大多数CH儿童中，可以预期有利结局。在这方面，许多结局研究指出，影响认知结果的两个(主要)因素有很大影响:LT4治疗开始时的年龄和LT4起始剂量。
考虑到这些因素未进行系统研究，只能从观察性研究中得出结论和推荐。因此，关于开始LT4治疗的最佳年龄和最佳开始剂量的推荐，是从有合理依据的研究中推导出来的，这些研究最终表明，（在此治疗年龄和起始剂量下）患有CH的个体可与未受影响的同胞之间在认知结果方面没有差异。到目前为止，只有两项此类研究可用。最初，两项针对年轻成人CH患者和兄弟姐妹对照的结局研究显示智商差距为8个百分点。在这些观察性研究中，起始治疗的平均年龄为24天，平均LT4剂量<10μg/kg/天。
第一项报告在比较44名CH和53名未受影响的同胞对照者(检测时的中位年龄为9岁)时无差异的研究来自新西兰，于2013年发表(90)。患者从平均年龄9天开始接受LT4治疗，起始剂量在10-15 μg/kg之间，具体取决于CH的严重程度。采用15μg/kg/天的剂量治疗甲状腺功能缺失（athyreosis）新生儿。TSH在诊断后中位值14天内恢复正常。效能（athyreosis）计算预测，患者和兄弟姐妹的数量将足以检测到5.2智商点的差异。受试患者和兄弟姐妹之间差异没有显著。
第二项报告无差异的研究比较了76例CH患者和40例同胞对照，该研究来自柏林，于2018年发表(91)。治疗方法与新西兰方法相似，诊断时的中位年龄为8天，平均LT4起始剂量为13.5μg/kg/天，TSH在中位时间15天内恢复正常。与新西兰研究相反，患者和对照组的平均年龄分别为18.1岁和19.8岁。总体智商(102.5比102.5)无显著差异，注意力、记忆、精细运动技能、生活质量评分和人体检测的其他(认知)测试也无差异。此外，就TSH抑制而言，过度治疗事件没有负面影响。即使在TSH抑制发作次数最多的儿童中，IQ和其他结果参数也没有差异。
基于四项报告同胞对照认知结局数据的研究的证据，可以推断并得出结论:如果LT4治疗在10天龄前开始且开始剂量至少为10 μg/kg，最严重形式为15 μg/kg，则即使是重度CH的儿童也可达到与未受影响的同胞正常IQ无差异。由于尚未对此进行系统研究，因此无法给出LT4治疗开始时最佳年龄或导致此类有利结局的起始剂量的更精确值。然而，柏林研究中纳入的一项荟萃分析比较了重度和轻度CH病例在起始剂量方面的IQ差异，结果显示，只有在起始剂量至少为10 μg/kg但不低于该剂量时，才能克服这种差异。
由于关于不同激素制剂或给药方法的作用的研究很少，因此推荐是基于前面提到的研究结果。那些报告认知结局正常的研究使用了碾碎LT4片剂溶于水或母乳通过勺子喂食，或液体LT4制剂(均为口服给药)。在这些研究中，均未给予T3。因为这些研究中的认知结局是有利的，所以推荐仅使用LT4，如前所述进行给药。专家小组认识到，粉碎药片是一种超标签（给药）方法，但多年来一直以这种方式成功完成。临床经验表明，液体LT4制剂的生物利用度高于片剂，如果使用片剂剂量，可能存在治疗过度的风险。较高的生物利用度也可能对将药物从片剂改为液体或反之产生给药后果。此外，接受液体LT4治疗的CH患者在其生命的前几个月可能需要更频繁的fT4和TSH检测以及剂量调整(92,93)。如果必须进行静脉注射治疗，(开始)剂量应不超过口服剂量的80%；随后，应在fT4和TSH检测的指导下调整剂量。需要强调的是，仅药用性的药物产品可处方。这适用于片剂和液体LT4制剂。应使用品牌而非仿制药LT4片剂，尤其是在重度CH和婴儿中(94)。专家组反对使用复合溶液或悬浮液。最后，应向父母提供有关LT4治疗的书面说明。
推荐小结
推荐在最后一次(每日)LT4给药之前或之后至少4小时检测血清fT4和TSH浓度。(1/++0)
推荐根据年龄特异性参考区间评估fT4和TSH。(1/++0)
原发性CH新生儿的第一个治疗目标是迅速增加TH的循环量，反映为血清TSH的正常化；此后，TSH应保持在参考区间内。
如果TSH处于年龄特异性参考区间，则可接受高于参考区间上限的fT4浓度，并建议保持相同的LT4剂量(1/++0)。
LT4剂量的任何减少都不应基于高于正常fT4浓度的单一值，除非TSH受到抑制(即低于参考区间的下限)或存在过度治疗的表现(例如神经过敏或心动过速)(1/++0)。
首次临床和生化随访评估应在LT4治疗开始后1-2周进行(如果开始剂量为15μg/kg/天或更高，则最迟1周)(1/+00)。
后续(临床和生化)评估应每2周进行一次，直至血清TSH完全正常化；此后，评估频率可降低至每1-3个月一次，直至12个月龄(1/+00)。
12个月-3岁之间，评估频率可降至每2-4个月一次；此后，应每3-6个月进行一次评估，直至生长完成(1/+00)。
如果发现fT4或TSH值异常，或质疑依从性，则应增加评估频率(2/+00)。
更改LT4剂量或配方后，应在4-6周后进行额外评估(2/+00)。
推荐医生应避免在儿童期长期治疗不足或过度(1/++0)。
与成人相比，在新生儿、婴儿和儿童中，LT4可与食物一起服用(但要避免大豆蛋白和植物纤维)；更重要的是，LT4应在每天同一时间给药，也与食物摄入有关；这种方法可以提高依从性的同时，确保尽可能恒定的LT4吸收，并因此确保尽可能好的LT4剂量调整(2/+00)。
在意外需要增加LT4剂量、吸收减少、或因其他疾病(例如胃肠道)导致甲状腺素代谢增加(T4)的情况下，应考虑饮食或药物治疗(2/+00)；已从性差可能是最常见的原因，尤其是在青少年中。
血清fT4和TSH的重复检测以及临床评估(尤其是在使用最高起始剂量时有过度治疗体征)是监测原发性CH患者LT4治疗的基础(95–97)。TSH的正常化比fT4慢。因此，首要治疗目标是尽可能快地使fT4正常化。由于fT4反映了T4的未结合生物活性形式，因此fT4的检测优先于总T4(98)。第二治疗目标是TSH在4周内恢复正常。因此，fT4(或总T4)应用于指导给药，直至TSH达到年龄特异性参考区间(99)。TSH快速正常化并将fT4保持在年龄特异性参考区间的上半部分已显示可优化神经发育结局(90,100–102)。
没有证据表明支持某个随访方案。近期专注于优化生化甲状腺功能检测的研究表明，出生后第一年内频繁进行实验室监测和剂量调整非常重要。这些研究的发现是:(I)严重CH患者(甲状腺缺乏/athyreosis和发育异常vs 甲状腺激素合成障碍，伴诊断时TSH值较高)在出生后第一年需要更多的剂量调整(103,104);(ii)在10–15μg/kg/天的推荐范围内的最高剂量可因甲亢导致更多的剂量调整(105–107);以及(iii)每月甲状腺功能检测导致出生后第一年内频繁调整剂量(0-6个月龄时为75%，7-12个月龄时为36%)(97)。然而，这些研究均未获得神经发育结局数据，这是CH最重要的长期治疗目标。有鉴于此，在报告智商结果正常的研究中选择的后续方案可用作建议。在新西兰和柏林研究中，在治疗开始后每周检测血清参数正常化方面的治疗有效性，直至它们正常化(90,91)。此后，在新西兰，第一年每月进行血液检查，第二年每两个月进行一次，柏林研究中每3个月进行一次。显然，后续计划必须根据父母的能力和依从性进行个体化。
原发性CH的主要生化指标参数是TSH。柏林研究报告所有接受治疗儿童出生后前2年期间获得的所有血清参数。这表明，当TSH在参考区间内时，T4常升高，而T3正常。值得注意的是，同样在患有严重获得性甲状腺功能减退症的成人患者中，需要较高的血清fT4以达到正常的TSH浓度。这可能是由于缺乏甲状腺产生的T3，需要通过较高的fT4浓度进行补偿。
关于血清(f)T4浓度明显升高的影响的数据很少。在两项研究中，在生命的前2年过度治疗后的长期随访表明，11岁时智商下降，注意缺陷多动障碍的发生率增加(108,109)。早期研究提示对注意力广泛度（attention span）有不良影响(110)。然而，Aleksander等人显示，尽管治疗过度的时间相当，但患者和兄弟姐妹之间没有智商差异(91)。只要没有证据表明过度治疗可能产生负面影响，fT4升高时的减少剂量应仅在第二次fT4检测后进行，除非TSH受到抑制。除过度治疗外，宫内甲状腺功能减退症后下丘脑-垂体-甲状腺反馈轴的“重置”也被认为是一种可能的机制，尤其是在12个月以下的患者(24,111)。与获得性甲状腺功能减退症患者相比，成人CH患者中曾有此类轻度下丘脑-垂体抵抗持续存在的报告(112)。
总之，没有明确的证据表明有一个最佳的随访方案是基于以认知结果为主要参数的研究。然而，在诊断后第一周TSH恢复正常后，通过每月一次和每两个月一次以及在出生后2-3年内每3个月一次的控制/调整（=复查+调整）治疗，认知结局正常。此外，由于fT4水平升高，出现最严重CH形式且推荐LT4起始剂量范围最高的患者在出生后第一年频繁调整剂量的风险增加。由于甲状腺机能亢进症/过度治疗期的长期神经系统结局仍未明确，在fT4或TSH值欠佳的情况下，应个体化随访频率，并增加控制/调整。调整剂量后，建议在4-6周后进行下一次控制/调整(113)。最后，青春期和向成人护理过渡的时期是关键时期。应制定个体化的随访计划，以确保青少年的正常生长和青春期，以及年轻成人的生育力(114)。
如果处方充分，长期LT4治疗的不良作用很少或不存在。已描述了假性脑瘤或颅缝早闭的病例(115,116)。然而，在45名记录在案的fT4浓度在出生后前6-9个月期间高于参考间期的CH患者的队列中，在18个月时报告了相对巨颅（macrocrania），但无任何颅缝早闭病例(117)。在一个CH青年队列中，报告了心血管异常(舒张功能障碍和运动能力受损，内膜中层厚度增加，IMT)；然而，这些发现的临床相关性仍然未知。此外，在一项全国性的大型研究中，CH患者的循环系统疾病标准化死亡率并未增加(87)。
LT4对心脏有明显的正性肌力作用和变时作用。因此，对于患有先天性心脏病和即将发生心力衰竭的新生儿中新诊断出的CH，推荐采用较低的LT4起始剂量(约为推荐剂量的50%)，并在血清fT4和TSH检测以及婴儿临床状况的指导下增加LT4起始剂量。
LT4主要在近端小肠吸收。未诊断或未治疗的乳糜泻会降低LT4的吸收。患有短肠综合征的儿童也会出现吸收减少(118)。最近，直肠给药LT4已被证明对患有这种疾病的儿童有效(119)。大型血管瘤中增加的3型脱碘酶活性可导致给药LT4的代谢清除率增加，因此需要更高的LT4剂量(120–122)。与其他药物合用也会降低LT4的生物利用度。例如，质子泵抑制剂(钙或铁)会减少吸收，而抗癫痫药物(苯巴比妥、苯妥英和卡马西平)和利福平会增加代谢清除率。需要考虑相互作用，并且有时可以通过避免伴随摄入来克服(123,124)。
而在成人中，推荐的LT4摄入时间是摄入食物前30–60分钟(125,126)，这样的推荐在婴儿中很难实现(123)。实际上，LT4应在固定时间给药，与每天的食物摄入间隔相等，以使LT4吸收尽可能恒定，并在此基础上进行尽可能好的LT4剂量滴定。含大豆的食品已反复显示可抑制CH儿童的LT4吸收(127,128)。
推荐小结
对于严重形式的中枢性CH(fT4 < 5 pmol/L)，还推荐在出生后尽快开始LT4治疗，剂量与原发性CH相同(10-15μg/kg/天，见第3.1节)，以使fT4迅速回到正常范围。(1/++0)
对于较轻形式的中枢性CH，建议从较低的LT4剂量(5-10μg/kg/天)开始治疗，以避免治疗过度的风险。(1/++0)
对于中枢性CH的新生儿，推荐按照与原发性CH相同的时间表，通过检测fT4和TSH进行治疗监测；血清fT4应保持高于年龄特异性参考区间的平均值/中位值；如果治疗前TSH较低，可简化后续TSH测定。(1/+00)
当怀疑中枢性CH患者治疗不足或过度时，可检测TSH、或游离三碘甲腺原氨酸(fT3)或总三碘甲腺原氨酸(T3)。(1/+00)
当fT4约为参考区间下限时，则应考虑治疗不足，特别是当TSH >1.0 mU/L时。(1/+00)
当血清fT4约等于或高于参考区间的上限时，则应考虑过度治疗(假设LT4未在抽血前给药)，尤其是在与甲状腺毒症的临床体征或fT3浓度高相关的情况下。(1/+00)
与原发性CH一样，中枢性CH的治疗包括每日给予LT4(口服；片剂或液体剂型)。原发性和中枢性CH治疗的最大区别在于治疗监测(以血清fT4作为最重要的参数，而非TSH)和LT4起始剂量。重要的是要认识到，在中枢性CH中，TSH浓度低并不意味着治疗过度。
LT4治疗的(生化)目的是使fT4浓度达到并保持在年龄特异性fT4参考区间的上半部分。尽管缺乏在儿童中测试这种方法的随机临床试验，但在成人中的研究提供了一些支持(129,130)。
中枢性CH可以是一种严重疾病(诊断时fT4 < 5 pmol/L)，但大多数病例可分为轻度至中度(诊断时fT4为5-15pmol/L)(20,131)。尽管缺乏研究探讨中枢性CH的最佳起始剂量，但临床经验告诉我们，在轻中度病例中，10–15μg/kg的LT4起始剂量会快速产生超生理fT4浓度。因此，除严重病例外，建议将起始剂量降低至5–10μg/kg。
关于治疗监测频率，应遵循原发性CH的时间表。
当出生后数周或数月内未明确诊断为永久性CH时，则应在2-3岁后重新评估HPT轴，尤其是在有原位腺体(glandinsitu，GIS)的儿童和推测为孤立性中枢性CH(1/+0)的儿童中。
为进行准确诊断，应在4-6周内逐步撤减LT4治疗或直接停止治疗，4周后应进行全面的重新评估，包括(至少)fT4和TSH检测。
如果确诊为原发性甲状腺功能减退症(TSH ≥10 mU/L)，考虑甲状腺影像学检查，如有可能，进行基因检测；如果疑似中枢性CH(fT4低于参考区间下限，同时伴有TSH降低、正常或轻度升高)，则考虑评估其他垂体前叶功能和基因检测。
如果TSH高于参考区间的上限，但< 10 mU/L(原发性CH)或fT4刚好高于参考区间的下限(中枢CH)，则继续停药，并在3至4周后重新检测(1/++0)。
如果没有永久性CH诊断且伴有GIS的儿童在6个月大时需要的LT4剂量小于3μg/kg/天，则此时已经可以进行重新评估(1/++0)。
推荐在围手术期和新生儿期避免使用碘作为抗菌剂，因为它可能导致短暂性CH(1/++0)。
近年来，暂时性CH的患病率稳步上升。在一些研究中，已确定了增加暂时性疾病可能性的因素，如性别(多见于男孩) (132,133)、低出生体重(134,135)、需要重症监护的新生儿发病率(135)、种族/民族(非白人患者更常见)(14)、诊断时CH不太严重(通过筛选TSH或诊断性TSH或fT4评估)(8,132,133,136–141)。相比之下，早产(11,142,143)、其他先天性异常(141)、甲状腺疾病家族史(142)、甲状腺形态异常(诊断时甲状腺发育不全)(142)、1岁后TSH升高> 10 mU/L(当婴儿生长超过LT4剂量时)以及1-3岁时LT4剂量要求更高，与永久性CH相关(但剂量需求的研究结果之间存在冲突)(132,133,136–140,143–147)。最近的研究表明，从6个月大开始就可以考虑并提前停药，以评估进一步治疗的必要性，特别是在GIS（gland in situ）、CH一级家族史阴性或需要低LT4剂量的患者中。Saba等(148)调查了92例CH伴 GIS患者，发现其中49例(54%)为短暂性CH。在本研究中，预测6个月和12个月龄短暂性CH的最佳LT4剂量切点分别为每天3.2和2.5 μg/kg，两个时间点的敏感性为71%，6个月和12个月龄的特异性分别为79%和78%(低于这些阈值的值被视为可预测短暂性CH)。在Oron等的研究中(149)，84例GIS患者中有17例(20%)为短暂性CH。6个月大时的最佳LT4剂量切点为每天2.2 μg/kg，敏感性为90%，特异性为57%。两项研究均强调需要仔细进行临床和生物学监测，以确定不需要长期治疗的儿童。
干扰甲状腺功能的药物治疗，特别是碘和碘模拟物，可能导致短暂但严重的甲状腺功能减退(150)。因此，不建议在产科和新生儿科使用碘作为皮肤防腐剂，如聚维酮碘(povidone–iodine，PVP-1)，因为很容易到达胎儿或新生儿甲状腺，引起暂时性甲状腺功能减退(通过母亲的皮肤和胎盘，以及新生儿的皮肤)(29,151,152)。这在早产婴儿中可能影响更为深刻，因为逃避Wolff Chaikoff效应要到足月时才会成熟。应询问母亲食用富含碘的营养食品或补充剂的情况，这些食品或补充剂也可诱发短暂性CH(153)。
对于计划怀孕的CH女性，强烈推荐优化LT4治疗；此外，应就妊娠期对LT4的更高需求向这些妇女提供建议。(1/++0)
应在妊娠期间每4-6周监测fT4(或总T4)和TSH水平，根据当前妊娠期间甲状腺功能减退症治疗指南确定TSH浓度(即接受LT4治疗的患者在整个妊娠期间< 2.5μ/L)。(1/+00)
对于患有中枢性CH的孕妇，应增加LT4剂量，使fT4浓度高于妊娠特定参考间期的平均值/中位值。(1/+00)
分娩后，推荐将LT4剂量降至孕前剂量；产后6周应进行额外的甲状腺功能检测。(1/++0)
所有孕妇应每日摄入250 μg碘。(1/++0)
CH孕妇的最佳管理需要对正常生理变化的认知和了解。在妊娠早期，在胎儿甲状腺功能发育之前和期间，胎儿依赖母亲的TH供应，需要最佳的碘状态。事实上，由于胎儿甲状腺在妊娠18-20周之前功能尚未成熟，因此胎儿子宫内脑发育在很大程度上依赖于早期母体T4的供应，这使得fT4成为胎儿最重要的激素。妊娠后半期，胎儿甲状腺激素既来自母体，也来自胎儿。显性和亚临床母体甲状腺功能减退与不良妊娠结局以及后代神经发育缺陷有关，尤其是如果功能障碍发生在妊娠早期。就不良妊娠结局而言，母体CH与妊娠高血压、紧急剖宫产、阴道分娩引产和早产的风险增加有关(154,155)。妊娠前3-6个月期间TSH ≥10 mU/L与早产和巨大儿的高风险相关。在甲状腺功能减退得到满意控制的妇女(即TSH < 10μ/l)中未发现这些关联。然而，这些妇女确实有较高的阴道分娩引产风险(154)。研究发现，母亲患有CH的儿童出现运动协调不良的风险较高，但在其他发育领域(如行动能力、沟通能力以及运动和语言技能)的风险较低。然而，TSH ≥10 mU/L的母亲所生的儿童更可能出现运动或交流技能评分较低的情况。尚不清楚这些不良作用是否会改变随后的神经发育(156,157)。妊娠期间，TH需要量增加，且大多数接受LT4治疗的妇女需要的剂量增加高达30%。无甲状腺/甲状腺功能缺乏(athyreosis，CH的最严重形式)妇女需要的剂量最高，治疗的目标应是在整个妊娠期间保持TSH浓度< 2.5μ/L(154,155,158)。因此，仔细监测甲状腺功能减退孕妇的LT4治疗极其重要。
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