广东省人民医院
医学博士，现任广东省人民医院心内科主任、博士研究生导师。从事心血管内科专业31年...
我国人口基数大、病例多，拥有丰富的临床研究资源，然而这些资源并未得到充分重视及应用，目前国内相关临床研究开展仍相当有限。据统计，截至2017年美国登记注册的临床研究有101619例，而中国仅为9583例，庞大的研究资源与有限的临床研究显得极不相称。此外，我国的临床医学研究还面临着涉猎粗浅、观念落后、良莠不齐的窘境。目前进行登记的国际多中心临床研究仅占国内研究总数的10％，其余都是仅限于国内开展的临床试验。研究的学术成果产出方面，近5年来，国内临床研究所发表的SCI论文共达3869篇，不及美国的五分之一，且发表在国际顶级期刊上的文章也仅有200余篇。因此，在目前国内临床研究开展还不成熟的环境下，如何做好临床研究成为临床医生需要认真思考的一个问题。
首先，临床医生需要具备扎实的临床功底。临床研究是一门按照严格的设计、测量和评价的方法学，从患者的个体诊治扩大到相应的群体，以探讨疾病病因、诊断、治疗和预后规律为主要内容的科学研究。研究的内容来源于临床，研究的结果最终服务于临床。无论是问题的发现、研究方案的设计，还是研究结果的解释和应用，都需要丰富的临床知识作为基础。所以，要想得心应手地开展临床研究，首先要从做好一名知识储备丰富的临床医生开始。
合理的选题是开展临床研究的良好开端。问题驱动的临床研究模式是常用的研究方法，从实际问题中引出的研究选题往往需要系统的循证证据总结作为导向。从临床实践中归纳出的一个具体问题，进行相关的文献查阅，了解临床问题的研究进展以及研究证据，寻找具有可以进一步研究空间的问题，确定适合自身研究条件的研究方向。另外，临床诊治指南中证据级别不高的推荐也是研究选题的好方向。以造影剂肾病研究为例，2011年发布的指南中对于术前水化的应用虽然是I类推荐，但是证据级别只有B级，即尚缺少大规模的临床研究对此进行验证。此类对于诊治指南决策证据的进一步验证性研究，其最后的研究结果也是备受权威期刊杂志的青睐。
其次，要根据自身的研究条件及研究目的，选择合适的临床研究类型。随机对照研究（RCT，randomized controlled trial）是当前验证一种因果关系的金标准，通过研究过程中随机化有效地平衡了各种已知和未知的混杂因素，使最终的研究结论更大程度地与研究因素相关联。因此，随机对照研究是目前最为炙手可热的临床研究，其研究的结果常常可以影响到临床决策的改动。作为最有可信度的临床研究方法，研究中的每一个步骤都需要严格按照相关的研究规范进行，因此研究投入也非常庞大。队列研究是一种大型的观察性研究，按照暴露因素进行队列划分，并追踪观察各队列人群的疾病预后，通过比较得出暴露因素与相关发病情况的关联性，如享誉全球的弗雷明汉心脏研究就是一个队列研究。通过长期大样本的得出可靠的危险因素与疾病发生之间的关联性，而相应地，队列研究需要投入的人力和物力也较为巨大。除此以外，常见的临床研究方法还有横断面研究、病例对照研究、病例分析等。现在国内一些研究单位对病例报道、病例对照研究这类研究并不重视，认为这些研究所发表的论文为低质量论文，而国内期刊杂志对此这类研究论文也仅仅是关注那些新奇罕见的病例，以至于不少的临床医生对这类研究感到不屑一顾。所谓“没有最好的，只有最合适的”，其实对于临床研究方法选择而言同样如此。无论是横截面研究，还是病例分析、病例对照研究，都是一个新的临床问题最初的研究分析，细致的观察、合理的比较、严谨的推测分析同样能够使这些研究所得出来的成果大放异彩，从而引出后续更加多样化的临床研究。总而言之，各种研究方法各有各的特点，只有根据自身研究目的和研究条件，选择最适合的方法，才能更好的开展临床研究。
科学的临床研究必须遵循规范的研究流程。对比国内外的临床研究，区别最大的就是研究过程的规范化程度，而这也是研究成果质量差距的主要原因。临床研究的流程主要包括研究内容确定、试验方案设计、数据收集管理、统计分析以及成果发表。选题确定好之后，严谨的研究设计是做好临床研究的重要保证。针对发现的临床问题，首先确立科学假设，按照PICO准则（P-受试者、I-干预方式、C-对照、O-结局指标）进行试验方案的设计，其中的每个环节都需要仔细斟酌，确保试验结果能够最终论证所研究的临床问题。基于设计的试验方案，制定试验方案统计分析计划（SAP，statistical analysis plan），包括样本量计算，确定分析子集、一般统计原则、数据分析方案等。在试验方案以及统计计划都制定好之后，根据临床试验方案规范指南（SPIRIT, standard protocol items: recommendations for interventional trials）撰写具体的临床研究方案。高质量的数据是临床研究质量的保证，因此在数据管理方面需要严格把控。研究中的数据收集和管理需要按照药物临床试验质量管理规范（GCP, good clinical practice）中的相关规定执行并记录在案，确保数据的真实性和完整性，并在必要时提供数据记录以作研究质量审核。完善的临床研究平台是临床研究顺利开展的可靠保障，各个工作组及委员会的互相协作及统筹，促使临床研究按照规范的模式有条不紊地进行，令临床研究的结果更加具有真实性、权威性。因此，可以借鉴先进的临床科研平台模式，进行本土化的研究平台建设。
最后，临床研究不是一个人能够完成的工作，临床医生还需要一个强大的团队作为支撑，才能使研究顺利开展起来。其中，统计学人才是团队里面不可或缺的一个组成。从研究方案的设计，到研究数据分析、研究结果解释，统计应该是贯穿于临床研究的始末。只有配以专业的统计学知识，才能更好地推动临床研究的发展。目前中国临床研究得出结果后，在论文发表中常会存在一系列问题，其中统计学问题占多数。临床研究做得好，也需要辅以专业的统计学知识，才能使研究的结果得以更好地展现，才能发表高质量的论文。另外，对于大型的临床研究，研究助理是推动研究开展的重要部分。临床医生限于日常临床上的繁琐工作，可以用以从事临床研究的时间有限，所以临床研究的一些工作需要研究助理协助开展。对于研究团队的建设，由学术研究组织（ARO）为主导，合同研究组织（CRO）和临床试验现场管理组织（SMO）参与的合作模式ARO-CRO-SMO是一种更加合理和高效的临床研究服务新模式，可作借鉴。
临床研究是推动医疗技术革新及实现理论向临床转化的关键一步，要想提高研究水平，临床医生需要在巩固临床基础、选择合适的研究选题、设计严谨的研究方案、制定规范化的研究流程以及建设全方位研究团队设等方面做努力。而要想提高国内临床研究的整体研究水平，还需要相关部门在行政决策上加大对临床研究的扶持力度。
临床研究是推动医疗技术革新及实现理论向临床转化的关键一步，要想提高研究水平，临床医生需要在巩固临床基础、选择合适的研究选题、设计严谨的研究方案、制定规范化的研究流程以及建设全方位研究团队设等方面做努力。而要想提高国内临床研究的整体研究水平，还需要相关部门在行政决策上加大对临床研究的扶持力度。
作者：陈纪言 刘勇 贺亦波 李华龙 贝伟杰 孙国力
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