报告题目:微卫星不稳定在CRC中的筛查意义
报告者:浙江省肿瘤医院 应杰儿
错配修复或微卫星不稳定的定义
错配修复(MMR)基因是生物进化过程中的保守基因,属于管家基因,具有修复DNA碱基错配、有利于维持基因组的稳定性和降低自发性突变等作用。微卫星不稳定(MSI)也称复制错误,指复制差错引起的DNA简单重复序列的扩增或丢失,表现为肿瘤组织与其相对应的正常组织DNA结构性等位基因的大小发生改变。缺陷DNA错配修复(dMMR)的标志就是高频率微卫星不稳定(MSI-H)。约15%的结直肠癌(CRC)呈现DNA错配修复缺陷。
dMMR/MSI-H患者有其独特的临床病理特征:双峰年龄分布,<40岁或>70岁多见,右半结肠常见(85%),肿瘤分化差、黏液腺癌及印戒细胞癌多见,异质性明显、肿瘤浸润性淋巴细胞多见,早期多见。
MSI的临床指导意义
预后预测作用
dMMR既是预后标志物,又是预测标志物。dMMR患者预后相对较好,对5-氟尿嘧啶(5-FU)单药不敏感。Ⅱ期dMMR结肠癌对辅助化疗获益有限,预后好,缺乏5-FU获益;Ⅲ期dMMR结肠癌推荐XELOX或FOLFOX方案辅助治疗。
免疫靶向优势人群
dMMR肿瘤对抗PD-1免疫监测点阻断治疗高度有效。
预防作用
dMMR患者并不都是错配修复基因胚系突变的Lynch综合征,也有可能是散发结直肠癌中MLH1启动子甲基化造成的基因表达沉默。Lynch综合征通常是由于错配修复基因(MLH1、MSH2、MSH6、PMS2、EPCAM)发生胚系突变形成的常染色体显性遗传综合征,占全部CRC的3%~5%,发病早,右半结肠多见,同时性或异时性多原发结直肠癌多见,肠外肿瘤发病率高,预后较好。相较于普通人群,携带MMR突变基因的个体到70岁罹患CRC(40%~80%)、子宫内膜癌(25%~60%)以及其他包括胃癌、卵巢癌等肿瘤的风险明显增加。因此,对这部分患者家系的筛查以及后续的教育和随访是非常重要的。
哪些患者需要筛查?
已经有数套标准用于识别哪些是需要进一步检测的Lynch综合征可能患者。Amsterdam Ⅱ标准非常严格,适合大家系的筛查,按此标准约68%的Lynch综合征会被漏诊。贝塞斯达(Bethesda)指南提供了更宽泛的标准,但最高仍有约28%的Lynch综合征患者在改良的Bethesda标准中漏诊。目前在很多中心开展普查式的筛查,对所有新诊断的CRC或子宫内膜癌患者进行免疫组化检测(有时行MSI),用以区分哪些患者需要进行Lynch综合征相关患者检测。另一种可选择的方法是对所有初诊年龄小于70岁或70岁以上但符合Bethesda标准的CRC患者进行检测。
筛查流程
目前有两项初始检测方法用于判断个体是否可能患Lynch综合征:①免疫组化分析MMR蛋白表达;②分析MSI,两者一致率在92%~97%。对于含MLH1缺失的患者还须进行BRAF突变或MLH1启动子甲基化检测,含BRAF突变或MLH1启动子甲基化考虑是散发性的CRC;不含BRAF突变和MLH1启动子甲基化的患者、其他MMR蛋白缺失患者需要进一步行遗传咨询或者外周血遗传学检测确诊。
(整理:浙江省肿瘤医院 陈磊、应杰儿,编辑:中国医学论坛报 黄蕾蕾)
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