肾病综合征 之 水肿

其实这部分内容是在 7 年前的丁香园肾版讨论过的，肾内时间在 2015 年发过一次，不过最近有感于一些讨论，特别把这几个相关的旧文再次推送一遍。

昨天，包括今天以及明天的推文，这些文章发表在 5 ~ 7 年之前，有些地方有更新的理解，希望大家辩证的看待。

     ——编者

水肿是肾病综合征非常具有特征性的表现，随着对疾病研究的深入，发现水肿其实并不是我们先前想象中的那么简单。临床上甚至有不伴浮肿的肾病综合征，有学者称之为「干性肾病综合征」。在上一期JASN的综述中，也简单阐述了肾病综合征水肿的几种原因。

来自新墨西哥大学医学院的 Helbert Rondon-Berrios 教授对肾病综合征水肿的发病机制进行了深入的阐述，通过许多临床上的现象来探讨水肿的可能的病理生理机制，文章发布于西班牙肾病学会的官方杂志 Revista Nefrología 上。

你的柔情我还不懂

水 肿

肾病综合征水肿的原因，最常见的解释是由低蛋白血症引起，我们暂且之为「经典学说」。

具体而言，经典学说是这样解释肾病综合征水肿的：

大量蛋白尿 

↓

低白蛋白血症 

↓

血浆胶体渗透压下降

↓

水从血管内跑到血管外

↓

有效血容量减少（因此，该学说也被成为充盈不足学说） 

↓

 三多一少(RAS↑、交感↑、抗利尿激素↑，心房利钠肽↓)  

↓

  水钠潴留 

↓

 水肿。

但是临床上还有一些情况并不能用经典学说来解释，为了便于大家理解，我们通过一系列临床上的争议/问题来展开思考：

争议一

低蛋白血症=水肿？

对于经典学说来讲，毫无疑问，这个等式是成立的。

但是人们发现在先天性无白蛋白血症患者，绝大部分都是没有水肿的！在无白蛋白血症的大鼠模型中，研究人员也没有发现有钠潴留。南非一组血白蛋白低于 35g/L 的 24 名患者（大多伴有慢性炎症，比如结核），其中只有 6 名患者有水肿表现，研究人员甚至发现有血白蛋白低于 15g/L 时仍没有水肿的情况。

按经典学说来看，简直太不可思议了！

争议二 

钠水潴留，低蛋白血症，孰先孰后？

按经典学说，是先发生低蛋白血症，然后再有水钠潴留的，从上面的经典机制我们也可以看出来。

但是，人们观察到，在肾病综合征患者中，蛋白尿转阴后血白蛋白还未恢复正常之前，尿钠的排泄就已经增加了，并且伴有水肿的消退。肾病综合征复发时，在低蛋白血症发生之前，即有尿钠排泄减少，水肿出现。

争议三 

是血浆胶体渗透压下降引起水向血管外转移？

按经典学说，血浆胶体渗透压下降，血管内外的压力平衡被破坏，水分是从血管内往血管外转移的。

我们来看一项研究，研究对象是由肾小球肾炎引起的肾病综合征，其中 12 人处于活动期，3 人完全缓解，3 人部分缓解。研究者测量了患者的血浆以及组织间液的胶体渗透压，发现在活动期，二者均是降低的，并随着病情的缓解而缓慢恢复，值得关注的是，在整个过程中，二者的压力差是保持不变的。而这个压力差，我们知道，正是导致水从血管内往外转移的罪魁祸首。这个发现颠覆了我们心中原先建立起来的关于肾病综合征胶体渗透压的大厦。

血管内外这种胶体渗透压保持的动态平衡，只有在血浆胶体渗透压降至 8mmHg 以下才会被破坏，引起水分往血管外的转移，导致水肿。而事实上，大多数肾病综合征患者在血浆胶体渗透压低于 16.5mmHg时即可有明显的水肿。

争议四 

低血容量？

研究人员通过 I-131 对 88 名肾病综合征以及 51 名正常对照者测量了血容量，并基于血浆容量及红细胞压积计算血容量。结果显示，在肾病综合征中，14% 血浆及血容量增多，84% 正常，仅仅只有可怜的 2% 是低血容量。

争议五 

扩容会增加尿钠排泄？

在肾病综合征患者中，研究者使用高渗的白蛋白（75g）静脉输注进行扩容，发现血容量较基线值上升了 20%，血浆肾素活性及血清醛固酮浓度下降至抑制状态，但是，尿钠的排泄并没有增加。

钠排不出去，水肿还会消退吗？

争议六 

肾素-血管紧张素-醛固酮参与水肿的发生吗？

经典学说给的答案是：YES！

一组肾病综合征患者接受卡托普利治疗后，发现尽管抑制了血清醛固酮浓度，但是钠的排泄并没有增加；另一组使用螺内酯也得到相似的结果。这是和经典学说不符合的。

另外一个有意思的试验，研究人员对大鼠进行双侧肾上腺切除，同时给予地塞米松防止出现肾上腺危象，接着使用嘌呤诱导成肾病综合征模型。人们发现，尽管失去双侧肾上腺，这些大鼠仍然很“鼠坚强”，钠潴留，水肿一个都不少。这个试验告诉我们，肾上腺在肾病综合征的发病中貌似不那么重要，所以，肾上腺分泌的激素，比如醛固酮之类是不是也不那么重要了呢？

充盈过度学说

鉴于上述种种经典学说无法很好解释的现象，有学者提出了一个与之相反的学说，又叫做“充盈过度学说”，指出在肾病综合征中，水钠潴留的发生是原发性的，与白蛋白水平、RAS 等无关，而与肾脏本身内在的排钠缺陷有关。这种原发性的钠水潴留引起血浆容量扩增（所以充盈过度嘛）。直到现在，这种原发性改变的分子机制还不是十分清楚。

我们对肾病综合征水钠潴留分子机制的研究大多来自氨基核苷嘌呤霉素（PAN）诱导的动物模型。给予 PAN 的大鼠会出现大量蛋白尿、水钠潴留。PAN 诱导模型的肾组织病理大多是微小病变，这可能也是大多数微小病变符合经典学说的依据。

这里又有一个试验，利用微穿刺技术，在狗或者大鼠身上，进行单侧肾动脉灌注 PAN，就是说对单侧造模，另外一侧肾脏是正常的。在灌注侧发现有蛋白尿及钠潴留，但是血浆蛋白浓度并没有下降。这也说明了肾病综合征中，钠的潴留是肾脏本身内在的排钠缺陷所致，而不是一些外在的因素，比如低蛋白血症等。同时，研究人员还发现，不管是灌注侧还是正常侧，在到达远端小管末端（即进入集合管之前）其肾脏滤过液中钠的含量是一致的，但最终排泄的钠，正常侧是灌注侧的3倍。说明钠的重吸收部位应该是皮质集合管。

肾病综合征水肿还有另外一个重要原因是毛细血管通透性增加，可惜目前这方面的研究还很少。

水肿 · 三兄弟

在肾病综合征水肿的发生过程中，有一些转运体/酶起了非常关键的作用，我们挑其中比较重要的3个加以介绍。

NHE3

肾脏滤过液中的钠有 66% 在近曲小管通过 Na-H 转运体（NHE3）重吸收，各位观众，这才是钠重吸收的主战场啊，66% 撒，因此，大家也怀疑这兄弟会不会也在肾病综合征水钠潴留一案中扮演了什么不光彩的角色。

在 PAN 的肾病综合征大鼠模型中，NHE3 的活性增加了 88%。NHE3 在近曲小管刷状缘上有2处表达：

1、绒毛间歇：和megalin受体（该受体可能是和白蛋白等重吸收有关）一起，处于失活状态。

2、微绒毛间歇：此处单身，激活状态。

研究人员发现，PAN 的肾病综合征大鼠模型中，NHE3 会从绒毛间歇跑到微绒毛间歇去做客，至于原因，考虑是肾小球滤过屏障受到破坏，逃出来的白蛋白裂解了 NHE3（意思是把 NHE3 和 megalin受 体一刀二断，各奔东西），并使其加速向微绒毛间歇运动，这也是钠潴留的机制。

Na-K-ATP酶

Na-K-ATP 酶是肾病综合征患者中另外一个和钠潴留有关的钠转运体。在 PAN 的肾病综合征大鼠中，Na-K-ATP 酶活性在皮质集合管增强。

然而，随后的研究发现，PAN的肾病综合征大鼠中，Na-K-ATP 酶以及其他钠转运体（比如 NHE3）的活性是下降的。

ENaC

这也是一种钠转运体，研究发现肾病综合征的钠潴留和它的关系那是相当的密切，称之为上皮钠通道，或者阿米洛利（一种选择性的钠通道阻滞剂）敏感钠通道。目前认为其作用途径如下：

1、肾小球屏障缺损→蛋白漏出，包括纤溶酶原。

2、皮质集合管产生尿激酶，将纤溶酶原转变成纤溶酶。

3、纤溶酶在皮质集合管原位形成后，活化 ENaC，引起钠潴留及水肿。

阿米洛利

阿米洛利是一种保钾利尿剂，一般不单用，常和袢利尿剂合用，预防低钾血症。文章说阿米洛利和袢利尿剂合用会加强袢利尿剂的作用,并给了他们的初始治疗方案：

布美他尼 1mg po bid  阿米洛利 5mg po qd

作者最后特别强调虽然皮质集合管在肾病综合征的钠潴留中扮演非常重要的角色，但就整体量而言，该部分仅有4%的滤过液钠在此重吸收。

参考文献：

New insights into the pathophysiology of oedema in nephrotic syndrome. Nefrologia 2011;31(2):148-54.