Neal S. Young
Phillip Scheinberg
Johnson M. Liu
叶向军、龚旭波、许晓华译
卢兴国审校
骨髓衰竭综合征的关系
骨髓衰竭综合症的特征是血细胞生成不足导致外周血中红细胞、白细胞和（或）血小板数减低。骨髓衰竭可以是获得性或遗传性的，可影响到所有三系血细胞，造成全血细胞减少。在大多数情况下，骨髓显示单纯的相关幼稚细胞缺陷，但也可出现相对的多细胞性骨髓，可能是因为无效造血，并与细胞遗传学异常相关（见第七章）或有遗传学改变的细胞，如阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH），因为它与再生障碍性贫血（AA）关系密切，故在本章中讨论。即使是典型的AA综合征，在临床上和病理生理上也可与相关疾病相重叠（图1）。
图1 骨髓衰竭综合征之间关系
AA为再生障碍性贫血; AML为急性髓细胞白血病;MDS为骨髓增生异常综合征; PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿
图 ２ 血细胞减少的鉴别诊断
AA为再生障碍性贫血; MDS为骨髓增生异常综合征; PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿
获得性再生障碍性贫血病因与病理生理
获得性AA的特点是全血细胞减少伴骨髓增生减低，骨髓常呈空巢状。
在西方AA罕见，在欧洲的发病率约每年2/1000000。在东亚和一些发展中国家中，AA发病率高至西方的2~3倍。大多数系列报道中，AA的多数患者较为年轻，大部分在15~25岁发病。从以往统计数据看，化学品（苯）和药物（氯霉素）被涉嫌致病，但无令人满意的发病机制可以解释。当前，认为最重要的相关物质有非甾体抗炎药、抗甲状腺药、青霉胺、别嘌呤醇和金制剂，国际再生障碍性贫血和粒细胞缺乏症研究机构列出的相关药物见表1。尽管如此，大多数AA为特发性或患者无特定的环境因素。
表1与再生障碍性贫血发病相关的药物
药物
非甾体类镇痛药
心血管药物
保泰松
速尿
消炎痛
精神药物
吡罗昔康
吩噻嗪
双氯芬酸
糖皮质激素
抗生素
青霉胺
磺胺类药物*
别嘌呤醇
抗甲状腺药
金制剂
*甲氧苄氨嘧啶-磺胺类药物并用除外
正如骨髓标本、CD34细胞数、磁共振成像或祖细胞功能试验所示，所有AA造血都严重减退。临床和实验室研究表明，大部分获得性AA继发于免疫介导的细胞毒性T细胞及其细胞因子（特别是γ-干扰素和α-肿瘤坏死因子对造血细胞的破坏）。少数情况下，骨髓衰竭发生在传染性单核细胞增多（EB病毒感染）后，并成为俗称的肝炎后AA综合征，它与任何已知的肝炎病毒无关，是EB病毒和假定的血清学阴性肝炎致病因子的行为触发免疫系统活化所致。相反，微小病毒B19直接感染并杀死红系祖细胞所致的纯红细胞再障，而非AA。肿瘤化疗后出现细胞毒性因子直接杀死骨髓细胞，造成暂时的骨髓再生障碍，但可能很少与特异性药物相关AA的机制相同。
获得性获得性再生障碍性贫血临床特征
最常见的临床表现是贫血所致的乏力、虚弱、倦怠、头痛，以及中老年患者中的呼吸困难和胸部疼痛。
血小板减少主要引起黏膜皮肤出血。在疾病早期就常主诉皮肤和黏膜瘀点、鼻衄和牙龈出血。由低血小板引起的出血并不明显，除非伴发其他病变，如胃炎和肺部真菌感染。血小板减少最危险的并发症是颅内出血。
中性粒细胞减少可发生感染现象。酱油样尿提示PNH。偶尔血常规或术前检查意外发现中等程度的血细胞减少，且无全身症状（不适、食欲不振和体重减轻）。
查体可见极少有异常表现的良好患者，也可见全身中毒症状的急性危重患者。恶病质、淋巴结肿大、脾肿大不见，若有则提示其他疾病。
贫血可从皮肤黏膜及甲床苍白反映出来。皮肤色素过深或过浅区域，手和拇指异常，身材矮小（范可尼贫血），指甲营养不良和口腔白斑（先天性角化不良）则提示遗传性AA。
获得性获得性再生障碍性贫血容易混淆的疾病
（一）诊断与鉴别诊断
● 显著的全血细胞减少症或三系中两系（也可一系）细胞减少。
● 外周血涂片显示血小板、中性粒细胞和红细胞（形态正常）减少。
● 不存在可提示外周血破坏的小球形红细胞和巨大血小板。
● 骨髓活检（1厘米长度标本）示增生明显减低；在骨髓涂片中可见残余淋巴细胞、浆细胞和肥大细胞。
● 全部骨髓活检细胞构成比减低（<30％，不包括淋巴细胞），但可有灶性细胞结构，即所谓的造血热点。
● 几乎总是无原始粒细胞和巨核细胞
● 骨髓细胞遗传学正常
在继发性骨髓衰竭中，通常是中等程度的全血细胞减少，而且从病史和体格检查中常可发现明显的基础性疾病（例如酒精性肝病的蜘蛛痣，其他自身免疫性疾病或感染）。但全血细胞减少症有多种原因，其中AA并不是最常见的（表2）。
表2. 全血细胞减少的鉴别诊断
全血细胞减少和骨髓增生减低
获得性再生障碍性贫血
遗传性再生障碍性贫血
部分骨髓增生异常综合征
罕见的非白血性白血病
部分急性淋巴细胞白血病
部分骨髓淋巴瘤
全血细胞减少和骨髓增生活跃
原发性骨髓疾病
骨髓增生异常综合征
阵发性睡眠性血红蛋白尿
骨髓纤维化
多毛细胞白血病
部分非白血性白血病
骨髓痨
骨髓淋巴瘤
继发于全身性疾病
系统性红斑狼疮，干燥综合症
脾功能亢进
维生素B12、叶酸缺乏症（家族性缺陷）
较严重的感染
酒精中毒
布氏杆菌病
埃里希体病
结节病
结核和非典型分枝杆菌病
骨髓增生减低伴或不伴血细胞减少
Q热
军团病
弓形虫病
分枝杆菌
肺结核
神经性厌食症，饥饿
甲状腺功能减退症
表3 容易与再生障碍性贫血混淆的疾病
疾病
显著特征
诊断试验
遗传性*
范可尼贫血
年轻患者，家族史和身体异常（身材矮小、咖啡牛乳色斑、上肢或拇指异常）
外周血淋巴细胞培养染色体分析
先天性角化不良
年轻患者，有家族史和身体异常（指甲变化、黏膜白斑）
在TERC、TERT、DKC1基因中的短端粒突变
获得性
骨髓增生异常综合征
老年患者，发病隐匿, 骨髓细胞量通常正常或过多
骨髓细胞遗传学、骨髓形态学
白细胞减少的白血病
患者非常年轻或非常老年
白细胞层和骨髓涂片中有原始细胞
PNH
溶血 (高LDH、低结合珠蛋白、血红蛋白尿), 静脉血栓形成
流式细胞分析缺乏GPI锚蛋白
骨髓纤维化
肝脾肿大，血涂片幼粒幼红细胞
骨髓活检纤维化
大颗粒淋巴细胞增多症
中老年, 隐匿, 中性粒细胞减少
外周血涂片见大颗粒淋巴细胞
流式细胞分析T细胞受体重排
*表型异常可不明显或没有
LDH为乳酸脱氢酶; GPI为糖基化磷脂酰肌醇; PNH为阵发性睡眠性血红蛋白尿；TERC为端粒末端转移酶RNA组分TERT为端粒逆转录酶；DKC1为先天性角化不良1
（二）最重要的是鉴别原发骨髓疾病
见表3和图２B。
有家族史者应高度怀疑发生在成人中的遗传性AA。患者40岁以内（如家族史或检查提示，可>40岁）应做范可尼贫血检查。表型异常在范可尼贫血和先天性角化不良中都有详细描述，但成人发病的遗传性AA，可能在常规体检时仅有轻微体征或没有任何特殊表现。
大约20％骨髓增生异常综合征（MDS）骨髓低细胞量，而AA中即使出现病态改变也是非常轻微和仅限于红细胞。MDS中，类巨变更为明显，巨核细胞未减少，并可见异常小的与单个核的巨核细胞，髓系幼稚细胞可增加但颗粒常较少。AA的骨髓细胞染色体分析几乎都正常，而MDS常与细胞遗传学异常有关。有时因两者不易鉴别，宜称作为AA-MDS。
在骨髓衰竭中，PNH小克隆扩增常见（高达50％病例），现在流式细胞仪已取代Ham试验。随着时间的推移克隆大小的增长可能导致临床溶血，但血栓罕见。
儿童急性淋巴细胞白血病和老年人急性髓细胞白血病有时会出现全血细胞减少和骨髓增生减低。
骨髓纤维化有特征性的幼粒幼红细胞血象，骨髓干抽（不像AA中的水样），而且肝脾肿大常见。
大颗粒淋巴细胞增多症的特征是长时间的外周血大颗粒淋巴细胞数增加，而中性粒细胞减少，较少贫血或血小板减少。骨髓细胞量通常正常。诊断基于流式细胞分析或T细胞受体重排的分子学依据。
（三）重型AA
以下三个外周血计数标准中符合两个即定义为严重AA。
● 中性粒细胞绝对计数<0.5×109/L
● 血小板计数<20×109/L
●网织红细胞计数（自动计数）<60×109/L
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