阿司匹林一级预防一直饱受争议。2000 年以前的早期研究，结果比较一致，都认为阿司匹林获益大于风险。因此，各大指南由此推荐阿司匹林用于心血管风险增加的人群，以期平衡获益 - 风险比。
然而，2000 年之后的研究表明，阿司匹林获益不大或无法获益。特别是 2018 年发表的三项大型研究，提示阿司匹林一级预防不但没有明显收益，反而可能增加风险。
阿司匹林是否就此退出心血管疾病的一级预防，让我们回顾研究，重新审视这一话题。
2000 年以前的早期研究
一、非选择性人群
1988 年的英国男性医生研究（BMD）是首个阿司匹林一级预防研究，纳入 5139 例 80 岁以下无心血管病病史男性医生，每天服用 300mg/500mg 阿司匹林或无阿司匹林，跟踪 6 年。
结果表明，阿司匹林组的中风、心肌梗死或其他心血管疾病发生率与对照组类似，没有显著差异。
1989 年的美国医生健康研究（PHS）是一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验，纳入 22071 名 40~84 岁健康男性医生，隔天服用 325mg 阿司匹林或安慰剂，平均跟踪 5 年。
结果表明，与安慰剂组对比，阿司匹林组的非致死性和致死性心肌梗死发生率低 44%，而出血率显著高于安慰剂组。但是，阿司匹林组的心绞痛、中风、心血管疾病致死率及全因死亡率，都和安慰剂组差不多，没有统计学差异。
二、选择性心血管高危人群
随后的研究开始使用低剂量阿司匹林，同时关注心血管高危人群，比如高血压和糖尿病患者。
一级预防方案（PPP）是一项随机安慰剂对照试验，纳入 4495 名存在 ≥1 个心血管风险的受试者，包含男性和女性，年龄 ≥50 岁，受试者每天服用 100mg 阿司匹林或无阿司匹林。
随访 4 年后发现，和无阿司匹林组相比，阿司匹林组心血管疾病致死率低 44%、心血管事件发生率低 23%，但全因死亡率没有显著区别，而阿司匹林组的严重出血率，则显著高于无阿司匹林组。
预防栓塞试验（TPT）的研究对象是 45~69 岁、具有心肌梗死高风险的男性，共纳入 5085 人。平均随访 6.8 年后发现，每天服用 75mg 阿司匹林联合华法林组的非致命性心肌梗死发生率低 32%。
高血压最佳治疗（HOT）的研究对象是 50~80 岁的高血压患者，共纳入 18790 人。平均随访 3.8 年后发现，与对照组相比，每天服用 75mg 阿司匹林组的主要心血管事件发生率低 15%，因心肌梗死住院率低 36%，而阿司匹林组的非致命性出血率，则显著高于对照组。
三、性别相关
在女性健康研究（WHS）中，39876 名 45 岁及以上健康女性随机分为隔天服用 100mg 阿司匹林组或安慰剂组，并随访 10.1 年。
结果表明，与安慰剂组相比，阿司匹林组致命性和非致命性中风率低 17%，而心肌梗死发生率或心血管疾病致死率无显著差异，同时，阿司匹林组的胃肠道出血率，则显著高于安慰剂组。
尽管早期研究亚组分析和 Meta 分析提示阿司匹林一级预防存在性别差异， 2009 年抗血栓栓塞试验协作 Meta 分析结果表明，这一差异在矫正了其他因素后消失。
2000~2017 年的研究
在这一时期，心血管疾病的防治取得巨大进步，包括吸烟率显著下降、他汀类药物的广泛使用、人群血压控制率显著增加。同时，心肌梗死统一定义的提出和心肌损伤标记物的使用，大大提高了诊断终点事件的一致性，如心肌梗死。
一、糖尿病患者
糖尿病和动脉疾病进展预防研究（POPADAD）的研究对象是 40 岁以上糖尿病患者，踝臂指数 ≤ 0.99，但无症状性心血管疾病。
试验纳入 1276 名受试者，每天服用 100mg 阿司匹林或安慰剂，随访 6.7 年。结果表明，阿司匹林组的主要终点事件，包括心血管疾病致死率、非致命性心肌梗死、中风或因严重肢端缺血而截肢率，都和安慰剂组差不多，没有显著差异。
日本糖尿病动脉粥样硬化阿司匹林一级预防研究（JPAD）纳入 2539 例 30~85 岁 2 型糖尿病患者，平均随访 4.4 年。JPAD 试验显示，每天服用 81mg 或 100mg 阿司匹林无法显著降低复合动脉粥样硬化事件。
二、其他心血管疾病的患者
阿司匹林在无症状性动脉粥样硬化研究（AAA）是一项随机、安慰剂对照试验，纳入 3350 例 50~75 岁、踝臂指数下降而无心血管疾病的受试者。在该试验中，受试者每天服用 100mg 阿司匹林或安慰剂，平均随访 8.2 年。
结果表明，阿司匹林组的主要终点事件，包括致命性或非致命性冠脉事件、中风、血运重建，以及全因死亡率，都和安慰剂组差不多，没有统计差异。
日本一级预防方案（JPPP）纳入 14464 名 60~85 岁、存在多种心血管危险因素的受试者，随机分为每天服用 100mg 阿司匹林或无阿司匹林。平均随访 5 年。
结果表明，与无阿司匹林组相比，阿司匹林组的非致命性心肌梗死率显著下降。但复合心血管事件，如心血管疾病致死率、非致命性卒中和非致命性心肌梗死，都和无阿司匹林组没有显著区别，而阿司匹林组的颅外出血率，则显著高于无阿司匹林组。
2018 年的研究
首先是 Lancet 在 9 月发表的阿司匹林降低首次血管事件风险研究（ARRIVE）。
接下来是 NEJM 在 10 月发表的糖尿病患者心血管事件研究（ASCEND），纳入 15480 名 40 岁及以上糖尿病患者，每天服用 100mg 阿司匹林或安慰剂，平均随访 7.4 年。受试者中 63% 为男性，平均年龄为 63 岁，85% 超重，多数人正在服用他汀类药物和降压药物。
结果表明，阿司匹林组的非致死性血管事件比安慰剂组低 12%，但是，主要出血风险也增加了 29%。
最后是 NEJM 在 10 月发表的阿司匹林降低老年不良事件研究（ASPREE）。ASPREE 纳入 19114 例健康老年人，中位数年龄为 74 岁，每天服用 100mg 阿司匹林或安慰剂。
随访 4.7 年后发现，阿司匹林不能降低心血管事件，相反，服用阿司匹林组的出血率及死亡率显著增加。
以上三个研究表明，阿司匹林作为心血管一级预防，不但没有明显获益，反而可能增加风险。然而，上述三个研究的部分局限性可能导致了其阴性结果。
1. 所有研究中，阿司匹林组依从性较差，只有 60-70%，导致大量混淆结果出现；
2. 研究对象的实际心血管风险远低于预期估计；
3. 只有极少数受试者同时服用了质子泵抑制剂，后者有助于减轻阿司匹林相关的消化不良和上消化道出血；
4. 研究中缺乏非甾体抗炎药和饮酒相关信息，两者均可增加出血风险；
5. 随访时间可能偏短，从而未能观察到阿司匹林一级预防的潜在获益；
6. 上述 3 项研究均未采用最新危险评估模型，如冠状动脉钙化积分，评估阿司匹林在高危心血管风险个体的预防作用。
如何理解早期和当前研究的反差
主要假设之一认为，伴随着心血管危险因素，如吸烟、高血压和高血脂得以控制，阿司匹林的一级预防作用被大大削弱。对比发现，2000 年以后的研究人群特征不同于早期研究，且心血管风险偏低。
因而，在那些近期的研究中，由于他汀类药物的广泛使用和多种心血管危险因素的有效控制，可能限制了阿司匹林一级预防的获益。
第二个假设认为，心肌梗死统一定义的提出和更为敏感的心肌损伤标志物的应用，导致了近期研究中阿司匹林「获益」例数的减少。这一点在非致死性心肌梗死尤为明显。
在这一假设中，阿司匹林可减少心肌梗死面积，将所谓的症状性心肌梗死转变为无症状性心肌梗死。
由于早期研究缺乏心肌梗死统一定义，也缺少心肌损伤标志物，根据「老」的标准将阿司匹林的作用判断为获益。
而在近期研究中，由于使用心肌梗死统一定义，同时采用更为敏感的心肌标志物，导致即使是很小的心肌梗死也可以被检测出来，因而根据「新」的标准得出无法获益的结论。
现行指南
相对 2007 年的指南，2016 年的 ESC 指南进一步下调了对阿司匹林的推荐力度，不推荐阿司匹林用于无明显心脏疾病的人群。
相反，美国最权威的学术机构—美国预防服务工作组（USPSTF）在 2016 年的指南中，仍然推荐在 10 年心血管事件风险 ≥10% 且出血风险低的 50~59 岁人群使用阿司匹林（等级：B）；对于 60~69 岁人群，推荐个体化决策。
同时，2019 年 AHA/ACC 指南对 2015 年 AHA/ADA 指南中阿司匹林在一级预防中的推荐力度进行了下调，但仍然认为阿司匹林可用于一级预防。
结束语
现有研究表明，阿司匹林无法在一级预防中减少致命性心血管事件，同时增加出血风险。然而，由于医疗水平的提高，致命性心血管事件已明显下降。同时，现有证据提示阿司匹林可减少非致命性心肌梗死事件，有助于减少远期不良事件，如心衰或死亡。
应用最新的技术，如冠状动脉钙化积分合并危险分层，有助于发现真正的心血管高危人群，在进一步评估危险-收益比后，可能从阿司匹林一级预防中获益。
通过减少出血风险，也有助于增加阿司匹林的净获益。如使用阿司匹林肠溶制剂、质子泵抑制剂、治疗幽门螺杆菌感染，减少非甾体类抗炎药使用及戒酒，根据体重调整阿司匹林用量，使用出血风险评分等。
总体而言，在医疗水平不断提高和心血管疾病的防治水平不断进步的今天，需要进行综合动态评估，个体化决定是否使用阿司匹林用于心血管疾病的一级预防。
联系客服
