高同型半胱氨酸血症与冠心病

早在1969年，McCully等发现伴有严重代谢缺陷的高同型半胱氨酸血症儿童，均因罹患严重的动脉粥样硬化而死亡，并且疾病的严重程度与血浆中同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)浓度呈正相关，由此他们认为血浆中Hcy浓度过高可以引发血管动脉粥样硬化的发生。事实亦如此，近年来，已有大量的临床资料证实高Hcy是冠心病发生、发展的一个独立危险因素，同时也是冠心病死亡率的重要预测因子。而我国饮食特点及饮食习惯使叶酸摄入量少且代谢增快，更易引起Hcy蓄积。

1、同型半胱氨酸的代谢

同型半胱氨酸是由肝脏、肌肉等组织中蛋氨酸脱甲基生成的一种含硫氨基酸，是人体内蛋氨酸代谢中的一个重要中间产物，在人体内不能合成。血浆中主要存在两种形式：氧化型和还原型。氧化型包括同型胱氨酸、胱氨酸；还原型包括同型半胱氨酸、半胱氨酸。生理情况下Hcy含量比较少，还原型约为2％。

Hcy的代谢过程首先是蛋氨酸在ATP的参与下，生成S-腺苷蛋氨酸。其中S-腺苷蛋氨酸是参与机体内甲基化过程的重要甲基提供者。S-腺苷蛋氨酸在甲基转移酶的参与下生成S-腺苷Hcy。S-腺苷Hcy可以脱去腺苷从而生成Hcy。在人体内Hcy的代谢途径主要有两条：(1）约50％的Hcy进入转硫途径而代谢。Hcy在维生素B6作为辅因子和胱硫醚-β合成酶（CBS酶）的参与下，生成胱硫醚。胱硫醚继续以维生素B6作为辅因子，并且在Y-胱硫醚裂解酶的参与下，生成半胱氨酸，以硫酸盐类化合物形式进入三羧酸循环或由尿排出体外；(2）约50％的Hcy进入甲基化途径而代谢。Hcy在维生素B12作为辅因子和四甲基四氢叶酸甲基转移酶（蛋氨酸合成酶）的参与下，以甲基四氢叶酸提供甲基，通过甲基化作用而生成蛋氨酸。另外有部分Hcy由甜菜碱提供甲基，在甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶的参与下，通过甲基化作用生成蛋氨酸（此途径不依赖维生素B12的参与）。Hcy的代谢过程见图1。

图1 Hcy代谢示意图

2、影响同型半胱氨酸浓度增高的因素

生理情况，空腹血中Hcy浓度为5～15 umol/l。血浆中Hcy浓度可通过同位素法、色谱法、免疫学法及酶法等方式检测。高同型半胱氨酸血症按其血浆浓度可划分为：轻度（16-30 umol/l）、中度（31-100 umol/l）和重度（大于100 umol/l umol/l）。引起血浆中Hcy浓度升高常见有5大原因。

1）遗传因素遗传因素一般会造成血浆中Hcy浓度的重度增高。这类患者多见于先天性参与Hcy代谢的酶存在缺陷。如四氢叶酸还原酶基因位点发生突变，导致酶活性显著下降，引起蛋氨酸循环障碍，Hcy在体内堆积，导致血循环中Hcy浓度的升高。胱硫醚-β合成酶某些基因位点发生突变，如T833C或G919A，会导致酶的活性显著降低，甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶基因位点发生缺陷等，均可导致Hcy的甲基化过程障碍，发生高Hcy血症。

2）性别年龄一般来说，男性患者血循环中Hcy浓度较高，且随年龄的增长有递增趋势。而女性患者在绝期后表现为与男性一致。男性患者血循环中Hcy浓度较高，考虑可能与男性肌酐含量较高、骨骼肌发达程度高于女性，蛋氨酸的代谢活跃等因素有关。

3）营养状况不均衡的营养摄入也是导致血循环Hcy浓度升高的重要原因。人体蛋氨酸摄入的总量，影响着Hcy的合成与分解代谢的平衡。当机体摄入过多的蛋氨酸时，S-腺苷蛋氨酸浓度增高，将抑制甲基四氢叶酸还原酶，活化胱硫醚β-合成酶，引起蛋氨酸的循环发生障碍，使血中Hcy浓度升高。另一方面，一些参与Hcy代谢的重要辅因子，如叶酸、维生素B6、维生素B12等摄入不足，或血浆浓度较低，导致参与Hcy代谢的酶活性下降，也可引起血中Hcy的积聚。

4）疾病因素一些风湿系统疾病、内分泌系统疾病、恶性肿瘤及肾功能不全等均导致血循环Hcy浓度升高。风湿系统疾病可能与免疫调节药物使用、B族维生素缺乏、MTHFR677CT基因多态性等因素相关。内分泌系统疾病中甲状腺机能减退患者Hcy显著升高，可能与甲状腺激素的缺乏引起Hcy代谢相关酶障碍及氧化应激相关。恶性肿瘤（如乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌），可能与恶性肿瘤细胞影响蛋氨酸的代谢相关。肾功能不全时，肾小球滤过率降低，导致肾脏代谢Hcy产物能力下降，排泄量减少，导致血浆Hcy水平升高。

5）药物因素某些药物可影响血浆Hcy水平。如影响叶酸代谢的药物，苯妥英钠、卡马西平、甲氨蝶呤等；拮抗维生素B6生成的药物，二甲双胍、异烟肼、茶碱、肼苯哒嗪、苯乙肼等，上述药物均有升高Hcy的作用。而含雌激素的避孕药、调脂类药物如他汀类药、烟酸、考来烯胺等均有降低Hcy的作用。

3、同型半胱氨酸与冠心病

同型半胱氨酸可通过多种途径促进冠心病的发生、发展。目前研究表明同型半胱氨酸水平的增高可造成内皮细胞损伤和功能障碍，刺激血管平肌细胞的增生，影响脂质代谢，破坏机体凝血和纤溶系统的平衡，使机体处于血栓前状态。

1) Hcy损伤内皮细胞

(1) 与H2O2浓度的增高触发氧化应激有关

1974年，有研究发现给狒狒静脉注射Hcy，使血循环中Hcy浓度增高后，狒狒的动脉内皮细胞受到严重损伤。而Hcy对体外培养的内皮细胞损伤作用可被过氧化氢酶抑制。

(2) 与炎症反应相关

(3) 与内皮型一氧化氮合酶活性抑制，NO释放减少有关

生理情况下，Hcy与内皮细胞来源的NO反应生成S-亚硝基同型半胱氨酸(S-NOHcy)，S-NOHcy是一种具有强烈的扩张血管和抗血小板聚集作用的物质，而在高Hcy血症时，NO的释放减少，由NO介导的这种内皮依赖性血管舒张作用明显降低，从而导致细胞功能障碍。Hcy可降低细胞内还原性谷肤甘肽的浓度，增强内质网应激效应，从而增强脂质过氧化物与H2O2的细胞损伤效应。另外，Hcy还能抑制前列环素的生成，影响血管舒张功能。

2）Hcy刺激平滑肌细胞的增殖

在动脉粥样硬化斑块中，平滑肌细胞的改变主要表现为由收缩型逆分化为合成型。合成型的平滑肌细胞由于可以发生游走、增殖，导致胆固醇酯在细胞内聚集，使细胞的脂质代谢发生紊乱。Hcy可使平滑肌细胞甲基化程度增加，促进血小板源性生长因子的分泌，诱导血管平滑肌细胞由静止期进入分裂期，促进平滑肌细胞的迅速增殖。

3）Hcy促进脂质氧化

高脂血症是冠心病的主要诱因之一，并且经过氧化修饰的低密度脂蛋白在动脉粥样硬化的发生发展过程中起重要作用。而Hcy能增强LDL的氧化修饰，氧化修饰的LDL可致动脉内皮细胞结构受损、功能障碍。适当补充维生素B6、维生素B12及叶酸可以改善Hcy诱发的脂质过氧化作用。

4）Hcy增强血液的粘滞性

机体的凝血系统与纤溶系统在生理情况下处于动态平衡，而血循环中高浓度的Hcy可打破这种平衡，导致机体处于血栓前状态。Hcy可通过抑制凝血酶调节蛋白的表达及活性，抑制蛋白酶C的激活，影响Va、VIIIa和凝血酶的灭活；抑制抗凝血酶III与内皮细胞的结合，削弱抗凝血酶III的抗凝作用；抑制二磷酸腺苷(ADP)酶的活性，增强ADP诱导血小板的聚集作用；抑制纤溶酶原激活物（t-PA)与血管内皮结合，削弱内皮细胞的纤溶活性。同时，Hcy还可增强血小板的聚集能力和组织因子的活性。

5) Hcy诱导凋亡蛋白Caspase 3的活化，引起内皮祖细胞发生内质网应激而凋亡。

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