转自：《国际糖尿病》
编者按：口服降糖药是多数2型糖尿病患者降糖治疗的起始选择。目前，临床实践中可应用的口服降糖药物种类已达7种。这些药物各有特点，正确认识上述药物并掌握其应用注意事项是实现安全有效血糖控制的重要法宝。但是，临床实践中大家真的用对、用好这些武器了吗？人们对于口服降糖药物的认识存在哪些常见的误区？这些药物临床应用时有哪些重要的注意事项？在2019年糖尿病药品评价论坛上，来自山西省人民医院的柳洁教授就此做了专题解析。本刊整理如下。
柳洁教授：山西省人民医院
二甲双胍之认识误区与注意事项
二甲双胍是指南推荐的2型糖尿病治疗的首选药物。国内外糖尿病指南均建议，若无禁忌证或不耐受，二甲双胍是治疗2型糖尿病的首选药物和联合治疗方案中的基础治疗药物，且应一直保留在糖尿病治疗方案中。
肝肾损害的担忧
临床实践中，人们在应用二甲双胍时常担心会导致肝肾损害。实际上，二甲双胍并不经过肝脏代谢；即使在特殊人群中也不会导致肝功能进一步损害；不会导致肾损害及肾功能的进行性下降。2016年《二甲双胍临床应用专家共识》明确强调，二甲双胍不经肝脏代谢，无肝脏毒性；但肝功能受损会限制乳酸的清除能力，转氨酶超过3倍正常上限或有严重肝功能不全的患者应避免使用二甲双胍。此外，血清转氨酶轻度升高的患者应用二甲双胍时需要密切监测肝功能。对于肾功能不全者，指南推荐根据估算肾小球滤过率（eGFR）的水平调整二甲双胍的用量。具体来说，eGFR≥60 ml/min/1.73㎡时，无需调整剂量；处于45~59 ml/min/1.73㎡之间时应减量；＜45 ml/min/1.73㎡时需禁用。
是否增加乳酸酸中毒风险？
JAMA系统分析显示，二甲双胍并不会增加糖尿病患者乳酸酸中毒的风险。肾功能受损（eGFR＜45 ml/min/1.73㎡）和低氧血症患者，应避免使用二甲双胍以免增加乳酸酸中毒风险。
特殊人群应用及其他注意事项
就心力衰竭患者而言，研究发现，二甲双胍可降低心衰风险，改善心衰患者的生存率。不过，需要治疗的充血性心力衰竭是二甲双胍使用的禁忌证。至于偏瘦及体重正常的患者是否能够应用二甲双胍，纪立农教授开展的研究显示，二甲双胍对于不同BMI患者均可全面减轻体重，且不具有过度减重的风险。需注意的是，老年患者应用时需定期监测肾功能；10岁及以上儿童及青少年应用时最高剂量不应超过2000 mg/d；长期治疗时可同时补充维生素B12以预防其缺乏。至于二甲双胍的胃肠道反应与剂量的关系，研究发现，1000~2500 mg/d二甲双胍的胃肠道副作用大致相同，并无剂量-效应关系。
磺脲类药物之认识误区与注意事项
磺脲类药物（SU）可分为短效制剂和中长效制剂，那么是否所有的SU低血糖风险都一样呢？研究发现，不同SU的低血糖发生率并不相同。新型SU及缓释剂型的低血糖风险会相对较低。在目前临床使用的SU中，格列本脲的低血糖风险最高。
既往人们担心SU会加速β细胞功能衰退，但多项大型研究证实，SU治疗并不会加速β细胞功能的衰退。甚至，格列美脲还可改善周围胰岛素的敏感性。那么，SU到底是否会增加心血管风险？纵览现有相关研究可见，该类药物的心血管安全性仍存争论。鉴于目前尚无以心血管安全为研究终点的相关临床研究，该类药物到底是否增加心血管风险，不同SU的心血管风险是否存在差异均有待进一步研究和确定。
临床实践中，一般情况下不建议SU与胰岛素联用。对于尚存胰岛素分泌功能的2型糖尿病患者，可考虑SU联合基础胰岛素治疗，但需特别注意体重增加及低血糖问题。此外，SU与格列奈类药物作用机制相似，不能联用。若患者既往有严重低血糖史、预期生存期较短或合并其他严重疾病，需联合SU治疗时应选择降糖作用较温和、作用时间较短、低血糖风险较低的SU，避免使用格列本脲。另外，伴有肝性脑病/腹水/凝血障碍的失代偿性肝硬化、严重肝功能不全、ALT＞8~10倍参考值上限或ALT＞3倍上限且血清总胆红素＞2倍参考值上限时应禁用SU。
α-糖苷酶抑制剂之注意事项
对于糖苷酶抑制剂和/或非活性成分过敏者、有明显消化道和吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者、严重肾功能损害（肌酐清除率＜25 ml/min）者需禁用α-糖苷酶抑制剂。此外，应用该类药物时应从小剂量开始，逐渐增加剂量以减少不良反应。若应用后发生低血糖应静注或口服葡萄糖治疗。需注意的是，对于以蛋白质和脂肪饮食为主引起的餐后血糖升高，该类药物发挥不了作用。另外，鉴于泻药、止泻药、肠道吸附剂、助消化药的酶制剂、抗酸药及考来烯胺等可削弱该类药物的疗效，应用上述药物者最好换用其他降糖药。
格列奈类药物之注意事项
格列奈类药物必须在有一定胰岛素分泌功能时才能应用，否则使用无效；服用时需进餐服药。对药物的活性成分或任何赋形剂过敏者、1型糖尿病患者、糖尿病酮症酸中毒、妊娠和哺乳期女性及儿童、严重肝功能不全的患者应禁用。此外，瑞格列奈及那格列奈在肾功能不全各期无需调整剂量。
噻唑烷二酮类药物之认识误区与注意事项
对于噻唑烷二酮类药物（TZD），人们最为担心的就是其是否会增加心血管风险，因为2007年《新英格兰杂志》发表的荟萃分析显示，罗格列酮治疗与患者心肌梗死及心血管死亡风险增加相关。但是，2013年Circulation上发表的研究得出了不同的结果。FDA也于2013年11月26日发表声明撤回了对罗格列酮的处方限制。总的来说，罗格列酮对死亡事件和严重心血管事件的长期影响尚未可知，仍需经详细研究设计的大型随机试验进行验证。2017年ADA指南更新更是新增推荐，基于IRIS研究认为吡格列酮有助于降低有胰岛素抵抗且有卒中或TIA的非糖尿病患者的卒中及心肌梗死风险。
需注意的是，肾衰时TZD的代谢不受影响，但会因为水钠潴留增加心衰风险。无胰岛素存在时，TZD不具备降糖作用，故不用于1型糖尿病患者。此外，其不增加胰岛素水平，故单用不引起低血糖。体重增加及水肿是其常见的不良反应，尤以与胰岛素联用时更明显。另外，心衰、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5倍及严重骨质疏松及骨折病史者，需禁用。
DPP-4抑制剂之注意事项
近年来，多项有关DPP-4抑制剂心血管安全性的研究陆续开展。中国基于肠促胰素治疗药物临床应用的快速建议指南推荐，其可用于伴有心血管疾病或心血管事件风险的2型糖尿病患者的降糖治疗。但是，需要注意的是，这类药物可能会导致关节疼痛、心力衰竭及也要注意急性胰腺炎发生。
SGLT2抑制剂之注意事项
新型口服降糖药物SGLT2抑制剂的作用不依赖于胰岛素，降糖之外目前这类药物已经通过大型临床试验证实有确切的心血管保护作用，也因此备受各大指南推荐。作用机制使然，其常见明确不良反应为泌尿生殖系统感染。应用过程中对患者出现急性肾损伤、正常血糖性酮症酸中毒、骨折及下肢截肢等情况需关注。此外，这类药物不应用于外科手术患者或严重疾病患者。
作者及专家简介
柳洁教授
山西省人民医内分泌科主任，教授，硕士研究生导师。曾兼任院长助理，内科主任。任中华医学会糖尿病学分会第五及第六届常委、中国医师协会内分泌医师分会常委、山西省医学会常务理事、山西医师协会内分泌医师分会会长、山西省医学会糖尿病专业委员及内分泌专业委员会主任委员、《中华糖尿病》杂志副主编、《中国糖尿病》杂志及《山西医药》杂志编委。
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