7 大知识点，掌握药物性肝损害

在药物使用过程中，因药物本身或/及其代谢产物或由于特殊体质对药物的超敏感性或耐受性降低所导致的肝脏损伤称为药物性肝损伤（Drug-Induced Liver Injury，DILI）。

病因

我国引起 DILI 前三位的药物为传统中药（23%），抗结核药物（17.6%），抗肿瘤药（15%）。

发病机制

药物及其中间代谢产物直接损害肝脏细胞（固有型）；

过敏反应（特异质型）；

药物代谢酶由于遗传多态性导致对药物代谢能力下降，药物和/或中间产物蓄积造成肝脏细胞损害（特异质型）。

高危人群

合并肝基础疾病；

老年患者，孕妇，既往酗酒，营养不良；

使用抗肿瘤药物肝毒性明显或用剂量较大；

伴随药物使用较多。

肝损害临床分型及常见药物

肝细胞坏死型：常见药物包括紫杉醇、顺铂、吉西他滨、伊马替尼、卡莫司汀及大剂量甲氨蝶呤等。

胆汁淤积型：常见药物包括氟尿嘧啶、培他滨、伊立替康、吡柔比星、索拉菲尼等。

混合型：常见药物包括厄洛替尼、多西他赛、奥沙利铂、阿糖胞苷等。

判断方式为计算 R 值：R＝（ALT 实测值/ALT 正常标准值上线（ULN））/（ALP 实测值/ALP ULN）。R ≥ 5 为肝细胞性，R ≤ 2 为胆汁淤积性，2<R<5 为混合性。

辅助检查

血清 ALT、ALP、GGT 和 TBIl 等改变是目前判断肝损伤及诊断 DILI 的主要实验室指标。血清 ALT 的上升较 AST 对诊断 DILI 意义可能更大, 其敏感性较高但特异性相对较低。某些急性 DILl 患者 ALT 可超过 ULN 100 倍以上。但也有一些 DILI 患者不会出现血清 ALT 显著上升。

过敏特异质患者可能会出现嗜酸性粒细胞增高 (>5%)，但应首先排除基础疾病对血常规的影响。

TBIl 升高、白蛋白水平降低及凝血功能下降提示肝损伤较重。其中, 血清白蛋白水平下降需除外肾病和营养不良等病因，凝血功能下降需除外血液系统疾病。

HBV-DNA 有助于排除活动性肝炎肝炎，B 超，CT 等影像学检查有助于排除占位性病变及梗阻等因素。

诊断要点及流程

病史询问很关键。由于不同药物诱发肝损伤的潜伏期差异较大，超敏性起病较快（1～6 周），特异质性起病较慢最长可达 1 年 。针对高危人群及合并用药多者应仔细追问。

DILI 为排除性诊断，应首先排除肝基础疾病或肿瘤本身或其他因素导致的肝功能异常。

明确诊断后，根据程度分级确定治疗决策。部分 DILI 为自限性轻度肝损伤，经过临床保肝、降酶、利胆等处理可以回复正常。

必要时肝组织活检明确诊断。

具体诊断流程如图：

BCS：巴德-基亚里综合征；IPH：特发性门静脉高压症；NRH：结节性再生性增生：PH：紫癜性肝病；SOS/VOD：肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病。

治疗原则

充分权衡停药引起原发病进展和继续用药导致肝损伤加重的风险。

及时停用可疑药物，尽量避免再次使用可疑或同类药物。为避免不必要的停药（尤其是抗肿瘤治疗有效患者），FDA 药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：

• 血清 ALT 或 AST＞8 ULN；
• ALT 或 AST＞5 ULN，持续 2 周；
  
• ALT 或 AST＞3 ULN，且 TBil＞2 ULN 或 INR＞1.5；
• ALT 或 AST＞3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（＞5%）
  
  

（需要指出，此非 DILI 的临床诊断标准，主要是对治疗决策提供参考。）

根据 DILI 的临床类型选用适当的药物治疗：

• N-乙酰半胱氨酸（NAC）：对成人药物性急性肝衰竭，尽早选用 NAC
• 糖皮质激素：治疗免疫机制介导的 DILI 及伴有自身免疫特征的 AIH 样 DILI，应充分权衡治疗获益和可能的风险
• 双环醇、甘草酸制剂、水飞蓟素：轻-中度肝细胞损伤型和混合型 DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；ALT 明显升高的急性肝细胞型或混合型 DILI 可使用异甘草酸镁
• 熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸：胆汁淤积型 DILI

需要时可以考虑紧急肝移植。

本文首发：肿瘤时间

编辑：邵宜、刘海洋

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参考文献

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