ICU中新冠病毒感染重症病人各种治疗方案的长期结局比较

针对重症患者（包括 COVID-19 患者）的随机临床试验通常评估短期结果，例如器官衰竭或 28 天死亡率，很少有已发表的试验评估治疗是否会影响长期生存和以患者为中心的结果， 例如残疾和与健康相关的生活质量 (HRQoL)。对患者而言，无重大残疾且 HRQoL 可接受的长期生存可能比短期生存更重要。世界卫生组织和其他机构呼吁对初始治疗干预对长期结果的影响进行更多研究 .

社区获得性肺炎随机嵌入式多因素适应性平台 (REMAP-CAP) 试验是一项正在进行的国际、多中心、随机平台试验，评估大流行和非大流行环境下重症肺炎患者的多种治疗方法 (NCT02735707)。迄今为止，该试验报告了 COVID-19 患者 6 个治疗领域的结果：皮质类固醇、抗病毒药物、免疫调节剂、免疫球蛋白、抗凝和抗血小板治疗。

这项试验结果发现IL-6 受体拮抗剂对患者的长期结局有明显益处，但是，抗病毒药物、阿那白滞素（免疫调节剂）、恢复期血浆（免疫球蛋白）、治疗性抗凝（危重患者）或抗血小板治疗均没有观察到益处。皮质类固醇领域根据外部证据提前关闭，也观察到中等程度获益。本研究的目的是报告这些不同的治疗方案对预先指定的长期结果（180天）的影响，包括死亡率、残疾和 HRQoL。

事实上，REMAP-CAP此前已获得很多有价值的结果，包括：

JAMA：临床试验证实，阿司匹林可改善新冠重症患者生存率、

JAMA：抗血小板治疗并不能减少COVID-19危重病人的无器官支持天数、

NEJM：新冠重症病人，需要肝素抗凝治疗吗？

NEJM：反转！白介素-6受体拮抗剂可改善危重症新冠肺炎患者预后！

Tocilizumab和sarilumab降低了COVID-19重症患者的死亡风险

JAMA：皮质类固醇可提高COVID-19患者的生存率

患有临床疑似或微生物学确诊的 COVID-19感染，并接受呼吸或心血管器官支持的重症监护病房 (ICU) 成年患者（≥18 岁）符合入组条件。患者必须在入住 ICU 后 48 小时内登记。

研究按照适应性随机的方法设计，随机化比率取决于响应适应性随机化和每个站点可用的干预措施数量。

每个治疗措施，包括时间和剂量，之前都有报道。简而言之，皮质类固醇方案的患者被随机分配接受固定的 7 天静脉氢化可的松疗程、休克依赖疗程或无皮质类固醇 ; 免疫调节领域的患者被随机分配接受托珠单抗、sarilumab（均为 IL-6 受体拮抗剂）、阿那白滞素（一种 IL-1 受体拮抗剂）、干扰素 beta-1a 或无免疫调节剂；抗病毒领域的患者被随机分配接受洛匹那韦-利托那韦、羟氯喹、两种疗法的联合治疗，或不接受抗病毒治疗；免疫球蛋白领域的患者被随机分配接受 2 个单位的高滴度 ABO 相容性恢复期血浆、延迟恢复期血浆（如果发生临床恶化[仅在美国可用]）或不接受恢复期血浆；抗凝领域的患者根据当地常规护理随机接受治疗剂量的肝素抗凝或药物血栓预防；抗血小板领域的患者被随机分配接受阿司匹林、P2Y12 抑制剂（氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷），或不接受抗血小板治疗。

患者可以随机接受其他领域内的额外干预，具体取决于站点活跃的域、患者资格和同意。

研究长期结局的预设次要分析的主要结局是 6 个月内（随机分组后 180 天）内的全因死亡率。其他次要结果包括第 90 天死亡率、第 180 天时使用 5 级 EuroQol-5 维度 (EQ-5D-5L) 效用评分和视觉模拟量表 (VAS) 评分测量的 HRQoL，以及第 180 天时的残疾情况等

REMAP-CAP研究从2020年3月9日至2021年6月22日期间从14个国家的197个中心招募了4869名患有COVID-19重症的患者。

患者随机接受6个治疗方案中的1种或多种，包括免疫调节剂 (n=2274)、恢复期血浆 (n=2011)、抗血小板治疗 (n=1557)、抗凝 (n=1033)、抗病毒药物 (n=726）和皮质醇激素（n=401）。主要终点是第180天的存活率，风险比 (HR) 小于1表示生存率提高（获益），而HR大于1表示生存率下降（有害）。结果的相对改善小于20%表示无效，即HR大于0.83。

研究结果显示：在4869名随机患者（平均年龄59.3岁；1537名 [32.1%] 女性）中，2590名 (63.1%) 在第180天还存活。

与对照组相比，IL-6受体拮抗剂具有显著改善6个月生存率的概率超过99.9%（HR=0.74 [95% CI，0.61-0.90]），抗血小板药物改善6个月生存率的概率为95%（HR=0.85 [95% CI, 0.71-1.03]) 。除此之外，抗凝治疗 (HR=1.13 [95% CI, 0.93-1.42])， 恢复期血浆（HR=0.99 [95% CI，0.86-1.14]）和洛匹那韦-利托那韦的抗病毒治疗（HR=1.06 [95% CI，0.82-1.38]）未显示显著提高生存率的疗效。

此外，羟氯喹（HR=1.51 [95% CI，0.98-2.29]）和洛匹那韦-利托那韦和羟氯喹的组合（HR=1.61 [95% CI，0.97-2.67]）具有潜在的降低生存率风险。在达到预定义的统计触发之前而提前停止的药物是皮质类激素。

在参与 180 天随访的地点随机分配的 4318 名患者中，有 4107 名患者 (95.1%) 的 180 天死亡率状态可用。已知 180 天死亡率状态的患者与状态未知的患者不同；状态不明的患者更年轻，基线时接受无创通气的频率更高，基线时有创机械通气和血管加压药使用频率更低，急性生理学和慢性健康评估 II 评分较低，并且不太可能患有哮喘或 慢性阻塞性肺病、免疫抑制性疾病或正在接受慢性免疫抑制治疗（补充 2 中的表 9）。在已知 180 天死亡率状态的患者中，有 1517 人 (36.9%) 死亡（图 2 和图 3）。

在第 180 天内死亡的患者中，1516 例死亡中有 91 例 (6.0%) 发生在出院和第 180 天之间。合并的 IL-6 受体拮抗剂和抗血小板治疗组各有很高的获益概率（>99.9% 和 95.0%）与对照组相比。

与无皮质类固醇相比，固定剂量皮质类固醇和休克依赖性皮质类固醇的获益概率分别为 61.6% 和 57.1%。对于治疗性抗凝（危重患者）（99.9%；HR，1.13 [95% CrI，0.93-1.42]）、恢复期血浆（99.2%；HR，0.99 [95% CrI]），试验定义的统计无效概率很高 , 0.86-1.14]) 和洛匹那韦-利托那韦 (96.6%; HR, 1.06 [95% CrI, 0.82-1.38])。

羟氯喹及其与洛匹那韦-利托那韦的组合具有很高的危害概率（羟氯喹为 96.9%；HR，1.51 [95% CrI，0.98-2.29]，组合为 99.5%；HR，1.61 [95% CrI，0.97-2.67] ）。

对 COVID-19 检测结果为阴性的患者和特定领域人群的敏感性分析结果与主要分析一致。事后敏感性分析表明，结果对模型假设具有稳健性，包括比例风险假设。在干预措施中，院内死亡率和无器官支持天数到第 21 天（试验中的主要结果）的复合 OR 与 180 天死亡率 HR 的倒数之间存在很强的关联 (R2 = 0.84)。

在参与随访的2589 名幸存者中，1009 名患者 (39.0%) 有EQ VAS评分，989 名患者 (38.2%) 有EQ-5D-5L 效用评分，WHODAS 2.0 评分 有720 名患者 (27.8%)（图 1）。 

在整个队列中，幸存者的 EQ-5D-5L 效用分数中位数 (IQR) 为 0.74 (0.55-0.88) (n = 989)。中位数 (IQR) EQ VAS 评分为 75 (50-85) (n = 1009)。在幸存者中，联合抗血小板组 EQ-5D-5L 效用评分的调整平均差为 0.08 (95 % CrI, 0.00-0.15) 与对照相比更高的单位，后验概率为 97.4%；在所有患者（幸存者和非幸存者）中，调整后的平均差为 0.08（95% CrI，0.02-0.13），优势概率为 99.6%（图 4）。在所有患者中，合并 IL-6 受体拮抗剂的调整平均差异比对照组高 0.08（95% CrI，0.02-0.13）单位，后验概率为 99.5%。洛匹那韦-利托那韦组的平均 EQ-5D-5L 效用评分低于对照组，幸存者和所有患者的后验伤害概率分别为 98.7% 和 98.4%。

本研究是迄今为止规模最大的重症新冠患者长期预后的临床研究，比较了不同的静脉治疗策略对新冠重症感染远期预后的影响。

然而本研究也受制于出院至180天仅6%的额外死亡（主要死亡还是在住院期间）以及14.3%的180天失访（其中可能有很多是死亡case）。

在随机接受 1 种或多种治疗干预的 COVID-19 重症患者中，与对照组相比，使用 IL-6 受体拮抗剂治疗的 180 天死亡率改善概率大于 99.9%，抗血小板治疗组180 天死亡率改善的概率为 95.0%。总体而言，当考虑先前报告的短期结果时，研究结果表明大多数疗法的初始住院治疗效果是一致的。

本研究采用了适应性平台研究设计，治疗方案之间存在重叠与交叉，新型病毒亚型和人群的免疫接种不同，及非盲法设计，都可能造成研究结果的偏倚。然而，在疫情纷扰的时代，这可能是我们能够获得的最好的临床证据了。

本研究从长期预后的角度证明了免疫抑制治疗（特别是IL-6抑制剂）和抗血小板治疗的有效性；抗凝、抗病毒、恢复期血浆和激素的治疗效果不明确；以及氯喹治疗是有害的。因此，希望通过免疫抑制剂治疗和抗血小板治疗的应用，可以带来重症新冠患者生存率的提高。

原始出处：

Long-term (180-Day) Outcomes in Critically Ill Patients With COVID-19 in the REMAP-CAP Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;329(1):39-51. doi:10.1001/jama.2022.23257

编辑 | 权