一文了解：新冠病毒相关肺曲霉病

—— 编译 by 步步非烟

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）重症患者易继发肺曲霉病，而 COVID-19 相关肺曲霉病（CAPA）的发病率仍不清楚。有些医院报道 COVID-19 重症患者中 CAPA 发病率从 0% 到 33% 不等，欧洲报告的 CAPA 发病率高于北美。不同研究之间的差异可能反映了当地的流行病学、环境因素、COVID-19 治疗、检测阈值、疾病界定、诊断标准以及患者群体特征。

重症监护病房（ICU）中 CAPA 发病率为 2%～11%。截至 2020 年 9 月的尸检研究显示，重症新冠肺炎死者中仅 2% 存在曲霉菌病或其他侵袭性霉菌感染的组织病理学证据；机械通气死者的 CAPA 发病率也为 2%。因此，关于 CAPA 的诊断、发病率和临床相关性引发了激烈的争论。

美国匹兹堡大学传染病科 Clancy 等探讨了符合 CAPA 诊断标准的患者发生侵袭性曲霉病的可能性问题，旨在为临床认识 CAPA 诊断标准及临床相关性提供帮助。关于 CAPA 诊治新观点发表在 Open Forum Infectious Diseases 杂志上。现将主要内容编译如下。

01

关于 CAPA 诊断的相关问题

一般而言，CAPA 的定义是基于 COVID-19 危重患者的临床和宿主因素、影像学检查结果和真菌学检测结果进行综合判定。一项多国参与的研究显示，高龄、侵入性呼吸支持和接受托珠单抗是 COVID-19 危重患者发生 CAPA 的风险因素。胸部 X 线或 CT 检查很难将 CAPA 与重症 COVID-19 相鉴别。尽管专家组提出的 CAPA 标准存在重叠，但仍两项标准间的相关性是适度的。

ICU 中符合 CAPA 定义的 COVID-19 患者死亡率有所增加，但尚不明确死亡率增加是否与真菌感染有关。显然，CAPA 的定义夸大了侵袭性曲霉病的发病率。几例被诊断为患有 CAPA 的患者未接受抗真菌治疗也存活了下来；另有几例生前诊断为 CAPA 的患者在死后尸检时也未发现存在真菌病的证据。

在相关诊治指南中，诊断 CAPA 的要点在于通过培养法、半乳甘露聚糖（GM）检测或 PCR 法在呼吸道样本中发现曲霉菌。但这些检测手段都不是确诊的检测方法，因为它们无法区分定植或疾病状态。确诊检测取样除了获得呼吸道组织样本，首选的是通过支气管镜检查收集支气管肺泡灌洗液（BAL）。

使用风险最小化方案对 COVID-19 患者进行支气管镜检查是安全的，现在该方法已被认可用于诊断该类患者的合并感染。一般而言，如果同时满足其他标准，那么在没有证实组织侵袭的情况下，根据共识定义的界定，在 BAL 中检测到曲霉菌可诊断为疑似病例。

现有很多研究所采用的呼吸道样本来自痰、支气管和气管抽吸物以及非支气管镜 BAL（NBL），尽管这类样本发生来自上呼吸道微生物污染的风险增加，且缺乏对 GM 检测或曲霉菌 PCR 的验证。有限的数据表明，NBL 中 GM 检测的效力可能与 BAL 中的 GM 检测或 PCR 法检测效力相当。在没有其他阳性诊断标志物的情况下，在非 BAL 呼吸道样本中检测曲霉菌可用于疑似病例诊断。

血培养和血清 GM 检测对诊断肺曲霉病不敏感，但在高危宿主中的检测可用于反映播散性疾病。呼吸道样本或血清中的 β-D-葡聚糖检测无法区分曲霉菌、念珠菌或其他真菌，容易出现假阳性。

由于缺乏经证实的病例，因此尚没有关于 CAPA 诊断检测方法的效能优劣定论。已在其他人群中证实了对 BAL 样本采用培养法、GM 检测和 PCR 法诊断侵袭性曲霉病的效力，包括也在非 COVID-19 危重患者中得到验证。

02

被诊断为 CAPA 的患者是否患有侵袭性曲霉病？

诊断标准的阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）是由敏感性、特异性和待检测病与非病可能性而定。一项已发表的 Cochrane 综述显示，BAL GM 诊断免疫功能低下宿主发生侵袭性曲霉病的敏感性/特异性，在 GM 阳性界值指数分别为 ≥0.5 和 ≥1.0 时分别为 88%/81% 和 78%/93%。

研究者所在中心内，对于肺移植接受者在上述两个界值时诊断 CAPA 的敏感性/特异性分别为 93%/89% 和 67%/97%。另外，在一项针对包括未接受免疫抑制药物的危重患者在内的不同人群研究中，上述两个界值诊断敏感性/特异性分别为 93%/87% 和 80%/94%。假设严重 COVID-19 患者的 BAL GM 检测性能与其他人群报告的性能相当，上述数据可用于估计被诊断患有 CAPA 的患者患有侵袭性曲霉病的可能性。

如果一个 COVID-19 重症患者符合 CAPA 定义，且该患者所在人群的 CAPA 患病率为 10%（即近期多国研究中的中位发病率，以及回顾性应用标准化研究中的合并发病率上限），那么基于 BAL GM≥0.5 诊断侵袭性曲霉病的估计概率为 32%（即 PPV，假设敏感性/特异性为 85%/80%），基于 BAL GM≥1 诊断侵袭性曲霉病的估计概率为 45%～60%，超过前一段中引用的敏感性/特异性范围。

相较而言，如果符合 CAPA 定义的预测可能性仅为 2%（即标准化研究中的合并发病率下限），则在 BAL GM≥0.5 和 ≥1 的情况下，诊断侵袭性曲霉病的估计概率将分别降至 8% 和 13 %～21%。

如果 BAL GM 为阴性（预期 NPV 为 97% 至 >99%），上述患者组极不可能患有侵袭性曲霉病。对于有 2%、5% 和 10% 的患者符合 CAPA 标准的人群，真正侵袭性曲霉病的预计发病率分别约为 0.5%～1%、1%～2% 和 3%～5%。

这些值与死于 COVID-19 的机械通气患者的尸检研究中 2% 的侵袭性霉菌感染发生率大致相符。因此，关于 CAPA 的综合临床和尸检数据在很大程度上是一致的。死前和死后研究结果之间的看似差异，实际反映了后者在很大程度上描述了前者的一部分人是患有侵袭性疾病的。基于这些考虑，研究者提出了 CAPA 和侵袭性曲霉病的定义，可能有助于将两者区分（表 1）。

表 1  CAPA 与侵袭性曲霉病的定义

03

临床医生应如何处理 CAPA 的诊断和治疗？

部分指南共识支持对 CAPA 疑似或高度疑似患者进行抗真菌治疗，尽管一些回顾性研究显示这种处理并未降低死亡率。在缺乏临床试验数据的情况下，研究者建议采用六部法来诊断和管理 CAPA（表 2）。

表 2  CAPA 诊治管理的逐步方案

在确定是否治疗 CAPA 患者时，临床医生需根据触发侵袭性曲霉病经验性抗真菌治疗的阈值制定治疗决策。目前，确定曲霉菌病治疗决策的阈值 PPV 或 NPV 尚未确定。免疫抑制患者或危重患者的相关数据表明，当基线疾病发生率 ≥15%～30% 时，抗真菌预防有利于预防侵袭性真菌感染。

了解当地流行病学及 CAPA 检测方法，有助于制定诊治策略。如果当地医院的流行病学情况未知，则可通过从传统高危人群发生侵袭性真菌感染的诊治管理中借鉴经验。对 COVID-19 患者进行 CAPA 检测可能会适得其反或有害。

医疗机构应尽可能明确两点：（1）重症 COVID-19 患者中有发生 CAPA 高危风险者；（2）对该人群进行有针对性的诊断检测及治疗管理。可通过当地流行病学数据和/或已发表研究，用来识别优先诊治人群。

用于确定该人群的相关临床因素可包括：ICU 住院 ≥3 天（特别是长期住院），接受托珠单抗或其他抗白介素 6 药物，侵入性呼吸支持，尽管优化了 COVID-19 和抗菌治疗但在没有确定病因的情况下呼吸状态恶化，影像学出现新发病变或病变进展，以及出现气管支气管病变。

04

小结

本文提出了一个确定 CAPA 的概念框架，该框架也可以作为其他危重人群中曲霉菌病的模型，包括患有严重流感或其他呼吸道病毒感染的人群。理想情况下，通过临床试验研究 CAPA 的诊断标准和管理建议更有帮助，而鉴于被诊断患有 CAPA 的患者往往预后不佳，不大可能开展随机、安慰剂对照抗真菌治疗临床试验探索诊治方案。

因此，临床医生在诊治管理此类患者时，应审慎权衡利弊。对于 CAPA 发生率为 5%～10% 的 ICU，本研究分析表明 CAPA 诊断标准用来识别侵袭性曲霉病的 PPV≥30%，该 PPV 足以证实决策经验性抗真菌治疗的合理性，具体还取决于临床发现和其他数据证实。

临床医生还需谨记，COVID-19 合并的真菌感染还可能包括念珠菌和某些地方性毛霉菌，而 GM 或曲霉菌特异性 PCR 法无法检测到这些真菌。毛霉菌通常会在 COVID-19 患者中引起鼻窦炎、中枢神经系统感染和多灶性疾病，这些表现可能与曲霉菌及其他霉菌表现混淆；念珠菌则很少累及鼻窦、上呼吸道或肺实质。

最后，了解当地流行病学对于制定 COVID-19 相关真菌感染的最佳诊治策略至关重要。

END

图文：肺克不克肺

文献出处Open Forum Infect Dis . 2022 Mar 3;9(5):ofac081. doi: 10.1093/ofid/ofac081.