本系列因肺炎而起，前两篇免疫、炎症与激素、吞噬细胞介绍了先天性免疫系统的起承转合。本篇介绍白细胞，主要讲三方面：历史、分类和分化。
在此之前，把先天免疫系统收收尾，战斗部队不止于吞噬细胞，还有补体系统和NK细胞。
补体系统是一系列蛋白质的统称，主要由肝脏产生，存在于血液或细胞外液体中，日常躺平，病原体入侵后才活跃起来。被激活的补体蛋白裂解生成各种活性小片段，功能多种多样：有的扩散开去，招募白细胞，促进炎症反应；有的糊在病原体身上，或增加吞噬细胞的吞噬能力，或增强B细胞产生抗体的能力；有的直接动手，组装成膜攻击复合体，在病菌细胞膜打洞，消灭入侵者。
正常细胞利用各种膜分子，阻止补体在其表面搞破坏，其中最重要的是唾液酸。人体细胞表面的糖蛋白和糖脂都包含唾液酸，病原体基本没有，相当于良民证。不过，还是有狡猾的病菌能钻空子，比如淋病奈瑟菌，浑身上下也涂满唾液酸，逃避补体攻击。
NK细胞全称是Natural Killer Cell，自然杀伤细胞。和粗鄙的吞噬细胞不同，这个杀手主要针对自身细胞，比如癌细胞或者被病毒感染的细胞。手段也更精巧，它们附在问题细胞的耳边，喃喃细语：“召仓跳下去了，唐塔也跳下去了，你也跳下去吧！再往前走一步，你就会融化在蓝天里。”专业些的描述是这样的：NK细胞触发靶细胞的死亡受体，启动细胞外凋亡通路，诱导细胞自杀。
NK细胞攻击癌细胞
顺便说一下，细胞凋亡有两种途径，除了上面的细胞外途径，还有细胞内途径，也就是前一篇提过的线粒体途径。
先天免疫系统还有很多策略。细胞会产生并分泌干扰素，防止病毒复制。树突状细胞吞噬病原体，不过它更重要的角色是快递员，“抗原呈递细胞”——把病原体的肽片段拿去刺激T细胞，调动获得性免疫系统参战。
树突状细胞
连结先天、获得性免疫系统
树突细胞和单核细胞/巨噬细胞同祖，NK细胞和T细胞同祖，它们都属于白细胞。所有白细胞都在免疫系统中发挥重要作用。
1、白细胞被发现的历史
白细胞和红细胞都属于血细胞，红细胞很早被发现，1658年，荷兰科学家斯瓦默丹就观察到血液中的红细胞，当时甚至还没有细胞的说法，细胞这一概念由英国科学家罗伯特·胡克（Robert Hooke）于1665年提出。后来，著名的安东尼·范·列文虎克（Antoni van Leeuwenhoek）更加仔细地观察了红细胞，并画下草图，将其命名为红细胞。
列文虎克于1695年绘制的红细胞
150年后，英法科学家才发现白细胞（1843年）。白细胞很难被观察，原因之一是白细胞在血液中含量太少，按体积算仅占1%。下图是血液离心分离后，得到的成份示意图，中间薄薄的一层白色物质就是白细胞和血小板，这也是“白”细胞名称的由来。
离心分离后的血液
实际上，白细胞颜色很浅谈，几近透明，这是它迟迟未被发现的另一原因。为了观察细节，需要对其染色。中性粒细胞全称是嗜中性粒细胞，相应的还有嗜酸性、嗜碱性粒细胞。我本以为“嗜中、嗜酸、嗜碱”是指它们更偏好的环境酸碱度，其实不然，“嗜中、嗜酸、嗜碱”是指何种染料更容易使其颗粒显形。
既然谈到了嗜酸性、嗜碱性粒细胞，接下来就介绍白细胞的种类。
2、白细胞的种类
血液中的细胞只有红细胞和白细胞两类，血小板是巨核细胞的碎片，不算真正意义的细胞。红细胞运输氧气和二氧化碳。白细胞对抗感染，回收体内老弱病残。血小板修补血管破损，促进血液凝固。
所有红细胞遵循相同的发育轨迹，功能和形态都一样；血小板也如此。白细胞就复杂了，形态功能各异，算得上三教九流，五花八门。根据它们在显微镜下的外观，分为三大类：粒细胞、单核细胞和淋巴细胞。
全家福
白细胞中数量最多的是粒细胞，“粒”是指其细胞质中有大量小颗粒（溶酶体和分泌囊泡）。根据颗粒的形态、功能和染色性，粒细胞又分为三类，数量最多、最常见的是中性粒细胞，其细胞核分裂为若干部分（核叶），又名多形核白细胞。它们吞噬微生物，尤其是细菌，在吞噬细胞中介绍颇多，这里不做累述。
粒细胞
被激活的嗜碱性粒细胞分泌多种细胞因子和生物活性胺，特别是组胺，促使血管扩张渗漏，帮助白细胞、抗体和补体成分进入感染部位。如果被错误激活，这些胺将导致各种过敏症：花粉热、哮喘、荨麻疹等等。组织中的肥大细胞与嗜碱性粒细胞密切相关，功能类似。肥大细胞还会分泌因子吸引并激活第三种粒细胞：嗜酸性粒细胞。
嗜酸性粒细胞对付体型较大的病原体，比如寄生虫。当吞噬细胞不能吞噬这些庞然大物时，嗜酸性粒细胞就会伙同其他白细胞，聚集包围入侵者，分泌防御素和其他有害物质，通过呼吸爆发产生大量过氧化物毒素，狂轰滥炸，摧毁病原体。
嗜酸性粒细胞攻击血吸虫幼虫
粒细胞总结
单核细胞在先天免疫系统也扮演重要角色。离开血液，进入组织后，发育为巨噬细胞。和中性粒细胞类似，巨噬细胞有专门的溶酶体，与吞噬体融合，各种水解酶、超氧化物、次氯酸盐组成“要你命3000”，一股脑往病原体身上招呼。和中性粒细胞不同的是，巨噬细胞更大，寿命更长，可以不断吞噬。它们还清除组织中的老弱病残细胞，摄取大型微生物，如原生动物。
写这篇文章的时候，正好看到一则新闻。浙大团队发现巨噬细胞会穿透肾小管的上皮细胞，采样尿液中的结晶粒，必要的话，会透过上皮细胞的身体（不是间隙！），进入肾小管，吞噬并带走结晶粒，预防肾结石的发生。大家搜“巨噬细胞竟会穿透肾小管上皮细胞”应该能找到相应文章，这里借两张图，具体就不多说了。
文章发表于《免疫》
巨噬细胞穿透上皮细胞
吞噬并带走结晶粒
树突细胞也由单核细胞转化而成，不过它的胃口没巨噬细胞那么好，吞噬是为了获取敌人的特征（肽片段），借此激发T细胞，修炼克敌神功（产生TCR）。就像郭嵩阳，用自己的身体将荆无命的剑招呈现给李寻欢，帮他找到敌人的破绽。树突细胞就是唤醒睡狮的侠士，事了拂衣去，深藏身与名。
单核细胞总结
淋巴细胞就是待唤醒的睡狮。
淋巴细胞是获得性免疫系统的主角：B淋巴细胞产生抗体；T淋巴细胞产生TCR，诱导病毒感染的细胞自杀，调节其他白细胞的活动。NK细胞（自然杀伤细胞）也是淋巴细胞，和T细胞共祖，杀伤病毒感染细胞的方式也很类似，只是二者辨别细胞是否被感染的方式不同，也正是如此，某些逃避T细胞的病毒逃不过NK细胞的法眼。
T细胞和NK细胞盘查病毒的方式很有趣。虽然繁琐，很容易让读者跳出，但是这个案例充分展示了病毒和免疫系统之间的斗智斗勇（内卷），有必要详细展开一下。
T细胞和NK细胞识别细胞表面的MHC蛋白，确定细胞是否被病毒感染。病毒入侵宿主细胞后，利用细胞合成蛋白质，某些蛋白肽片段会穿过宿主细胞膜，与膜表面的MHC结合，形成MHC-抗原复合体。T细胞识别这些被MHC捕获的病毒肽片段，一经发现，就诱导细胞自杀，“再往前走一步，你就会溶化在蓝天里……”
不少病毒找到对策，抑制宿主细胞在细胞膜上表达MHC蛋白， MHC变少，被捕获的病毒肽片段自然也变少，借此逃避T细胞的捕杀。NK细胞专门捕杀这些狡猾的狐狸，它检测细胞表面MHC蛋白的数量，如果太少，就判定为有奸人作乱，那就没啥好说的了，开始“融化在蓝天里”的叨叨。
MHC对T细胞介导的获得性免疫反应至关重要。树突细胞也利用MHC蛋白绑定病毒肽片段，呈现并激活T细胞，T细胞产生与该肽片段匹配的T细胞受体（TCR，T Cell Receptor），原则上，TCR和抗体一样，其变化域可塑性极强，不同肽片段介导产生不同TCR。被激活的T细胞前往感染部位，利用TCR去盘查细胞表面的MHC绑定的肽片段……现在再来看看之前的树突细胞图，理解应该更深一些。
重贴
B细胞产生抗体，T细胞产生TCR，抗体和TCR都是利用极其多变的变化域去识别病原体特征（抗原）。抗体直接攻击或标记病原体，TCR则引发被感染细胞自杀。这就是获得性免疫系统的基本战斗方式。为什么要搞两套类似的战斗方式呢？因为二者互补，抗体和TCR识别的病原体特征不同，杀敌途径不同。
抗体识别病原体表面的抗原特征和可溶性折叠蛋白质，主要攻击细胞外的病原体，或阻断生物毒素和宿主细胞的结合（很多蛇毒解药其实就是针对该毒素的抗体）。TCR识别细胞内病原体释放的蛋白质水解片段（肽片段），主要攻击细胞内的病原体。
再换个角度来解释，B细胞产生的抗体属于免疫球蛋白（Ig，Immune globulin），无法进入细胞内部，病原体只要钻入细胞，B细胞和抗体就束手无策了。于是进化大神又创造了T细胞和TCR，让被感染细胞自我了断，从而消灭进入细胞内部的病毒。BT联手，内外兼修皆休。
T细胞补B细胞的缺口，NK细胞补T细胞的漏洞……免疫系统层层罗网，叠床架屋，只因病原体水银泻地，无孔不入。天地不仁，不会偏袒任一方，就像裁判，漠然地看着各个竞争者。努力才可能被选择，在进化长河中，除了卷，别无他路。
一不小心还是跳进获得性免疫系统的坑了，就此打住，接着说白细胞的分化。
淋巴细胞总结
3、白细胞的分化
传统分类着眼于血细胞的外在形态和功能，如果换个角度，情况会有所不同。从分化谱系来看，所有血细胞可分为髓系和淋巴系：红细胞和粒细胞和单核细胞是一家人，属于髓系细胞；淋巴细胞是另一系，淋巴系细胞。所有血细胞都由同一种干细胞分化而来，即造血干细胞。
造血系统是哺乳动物体内最复杂的干细胞系统，可以由一个造血干细胞建立。人们常听到的“骨髓捐献”、“脐带血保存”，都是为了获得或保存健康的造血干细胞。当机体因疾病或意外（比如辐射）导致造血机能障碍，只要获得健康的、免疫兼容的造血干细胞，哪怕数量稀少，也足以重建整个造血系统，生成完整的血细胞类型。
干细胞挽救受辐射小鼠
干细胞是指未分化的、可以无限分裂的细胞。产生的子细胞或分化定型，或保持干细胞状态，继续分裂，子子孙孙，无穷匮也。
干细胞
在一般的细胞分裂中，细胞一变二、二变四……N轮分裂后，得到2N个完全一样细胞，指数增长，细菌就是这样爆发式繁殖。干细胞则不同，N轮分裂后，得到1个依旧可以无限分裂的干细胞，还有N个分化的定型细胞。
如果定型细胞完全没有分裂能力，那N次分裂后就只有N+1个细胞，线性增殖，还是斜率为1的那种，速度太慢。造血干细胞数量很少，分裂缓慢，线性增殖难以满足需求。实际上，造血干细胞产生的定型细胞有一定的分裂能力（分裂次数有限），称为定型祖细胞。因此，造血系统保持一定的指数增殖能力，一个中心粒祖细胞可以生成数千个中心粒细胞。
定型祖细胞
血细胞的定型不是一蹴而就的，造血干细胞不会直接分裂生成中性粒祖细胞，而是经历一个循序渐进的过程：首先是多功能祖细胞；继而是髓系祖细胞（髓系前体），或淋巴系祖细胞（淋巴系前体）；髓系祖细胞再分裂为粒细胞/巨噬细胞祖细胞，或巨核细胞/红细胞祖细胞……层层递进，产生的细胞逐渐专门化，最终形成复杂的、分层的血细胞家族树（family tree）。
血细胞家族树
除了B细胞、T细胞和巨噬细胞，绝大多数终末分化细胞都没有分裂能力。它们是高度分化，为完成任务无所不用其极的专业细胞。中性粒细胞为了钻出血管，把细胞核分裂为若干核叶；为了保证足量的过氧化物，舍弃了有氧呼吸。它还不是最狠的，红细胞在特化的道路上走得更远。
成熟的人类红细胞内部充满了血红蛋白，细胞核、内质网、线粒体和核糖体这些统统不存在，几乎不能新陈代谢。极大化输氧能力且自身不耗氧，真正做到“既要马儿不吃草又要马儿跑得好”。无核的红细胞呈双凹圆盘形，像个实心的甜甜圈，很适合穿过微小的毛细血管。缺点是寿命不长，大约120天左右。相比之下，心肌细胞和大部分神经细胞可以终生存活。
毛细血管与红细胞
红细胞并非生来如此，刚诞生的成红细胞（红细胞母细胞）五脏俱全，在发育过程中将细胞核“挤出”体外，成为网织红细胞（未成熟红细胞）。然后离开骨髓，进入血液。在一两天内，网织红细胞再失去线粒体和核糖体，发育为成熟红细胞，从此全心全意，为生存服务。
红细胞的发育过程
被挤出的细胞核被骨髓内的巨噬细胞吞噬，衰老的红细胞被肝脏和脾脏的巨噬细胞吞噬。煮豆燃豆萁，豆在釜中泣，在吞噬溶酶体中的红细胞被分解为小分子状态，进入细胞生命的下一个循环。
每天，我们体内有千亿计（1011）的红细胞死去，同等数量的红细胞诞生。数量稀少的造血干细胞缓慢分裂，依靠定型祖细胞较快的分裂能力，维持较高的血细胞生成率。生命之所以采取这样的策略，是为了降低干细胞基因突变的风险。
除去诸如辐射等外界影响，基因突变主要发生在细胞分裂期间，母细胞的染色体必须复制成两份，才能分给两个子细胞，这是发生突变的主要环节。尽管细胞进化出各种纠错机制，但总有出错的概率，分裂次数越多，突变风险越大。造血干细胞尽量减少分裂次数，将突变风险转移给祖细胞。爹怂怂一个，妈怂怂一窝，作为所有血细胞的母版，造血干细胞尽量保持自己基因的稳定性。
突变是指基因在存储或复制时，发生了随机性事故，信息发生改变，从分子层面来说，DNA的核苷酸序列发生了变化。大多数突变无伤大雅，少数突变会影响生命进程，基本都意味着畸形、疾病甚至死亡。只有极少极少数的突变意味着一种变好的可能，变得更快、更高、更强的可能。
突变就像潘多拉魔盒，在各种灾难的深处，藏着一份希望。突变是生物进化的基石之一，另一个基石是自然选择，从各种灾难中找到了那份希望。《西部世界》里的福特说，人类是亿万个错误（突变）的产物，大体就是这个意思。一将功成万骨枯，生命的演化建立在无数个失败的试错之上。
生命对突变的态度很纠结。如果突变太慢，跟不上变化的世界，基本是死路一条；如果突变太快，有益的基因会迅速流失，还是死路一条。在快慢之间，生命必须寻觅一个合适的折中点。
有意思的是，无论是细菌还是人类细胞，突变率（DNA序列发生变化的速率）都在同一数量级：在每次细胞分裂中，每复制1010个核苷酸，会出1次错误。细胞使用多种纠错机制，才实现这个了不起的成就。目前流传的十几种石头记手抄本，没一本相同，这才不到一百万（106）字。人类细胞内有3.2x109个核苷酸，每次分裂，基因都不变或仅有几个核苷酸改变，这些变化基本都被大量内含子和重复的三联体密码子消化了，基本无害。long live and prosper，是由大量看不见的机制维护才实现的。
尽管如此，造血干细胞依然不肯冒险，它已经拿到一手好牌，犯不着去蹚浑水，况且就算找到一张新的好牌，也无法传给下一代，它并不是生殖细胞。保守的造血干细胞尽量降低分裂次数，安安稳稳地度过一生就好。相反的，病菌病原体面临的是hard模式，吞噬补体干扰素，抗体TCR抗生素，要对付的太多，不变不行。
病毒病菌繁殖速度极快，在扩大种群数量的同时，产生大量突变，再去遭受现实的毒打，扛住了就是成功。各种变异体、抗药性，就是这么来的。
关于抗生素和抗药性的内容，下篇再写。这个系列最初想写上下，然后变成上中下，现在得上中下补了。因为每篇都会涉及大题目（大坑），内膜运输、细胞骨架、干细胞、细胞死亡……所以写着写着就成了瓜蔓抄。看别人写东西总觉得简单，自己下笔才知道千头万绪，取舍组织颇为不易。略微感慨一下，就此收笔。
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