文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(4) : 252-254
作者： 佘丹阳
正文
无论是在危重感染、难治性感染的经验性治疗中，还是在耐药菌感染的目标治疗中，联合应用抗菌药物是普遍采用的治疗策略之一。
理论上，与单药抗感染治疗相比，联合用药可通过不同药物间抗菌谱的互补获得更广的抗菌谱，通过不同药物间的协同作用产生更强的抗菌活性，此外，联合用药还可能有助于减小抗感染治疗过程中致病菌快速继发耐药的风险，但抗菌药物联合应用的不利影响也不容忽视，包括发生药物相关不良反应的风险、治疗费用及抗菌药物使用总量的增加导致抗菌药物选择压力增大等[1]。
值得注意的是，从现有资料来看，大多数的临床研究结果并未能证实联合用药在理论上的疗效优势，某些研究结果提示，只有特定的少数患者可从抗感染药物的联合治疗中获益[1,2,3]。当前，细菌耐药性不断增强，各种超级耐药细菌在全球范围内快速蔓延，抗感染治疗面临着前所未有的严峻挑战，从总量上控制抗菌药物的使用、减小抗菌药物选择压力是控制细菌耐药性发展的总体策略，在此背景下，对联合应用抗菌药物采取更为审慎的态度是必要的，否则，难免会落入'道高一尺，魔高一丈'的恶性循环之中。
在实际工作中，对每例肺炎患者在确定是否联合用药前，均应从必要性、合理性和安全性等方面进行认真评估，以尽量减少不必要或不合理的联合用药。首先，确定是否需要联合用药时应遵循必要性原则。
在肺炎的经验性治疗中，是否需要联合应用抗菌药物应基于对病情严重程度的准确判断以及对可能致病原及其耐药性的合理推测。就病情严重程度而言，现有的临床研究结果显示，轻中症感染患者并不能从联合治疗中获益，只有危重患者，尤其是合并脓毒性休克的患者，才有可能通过联合用药降低病死率，改善疗效[1,2,3]。因此，无论是社区获得性肺炎，还是医院获得性肺炎，轻中症患者多数情况下并不需要联合用药，联合用药主要用于危重患者或存在多耐药菌感染危险因素的患者[3,4]。中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南(2016年版)[4]中建议，对罹患社区获得性肺炎的轻中症患者，尽量采用单药治疗，如无铜绿假单胞菌感染危险因素，推荐的唯一联合用药方案是β－内酰胺类药物联用四环素类药物或大环内酯类药物，一般仅适用于需要覆盖非典型致病原、但又顾虑较高的致病菌耐药率而不宜单独使用四环素类药物或大环内酯类药物的患者[4]。此类患者也可选用呼吸喹诺酮类药物，但原则上没有必要像四环素类药物或大环内酯类药物一样联用β－内酰胺类抗生素[4]，因为呼吸喹诺酮类药物不仅可以覆盖非典型致病原，对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等社区获得性肺炎常见致病菌也保持了很好的抗菌活性。
在医院获得性肺炎的经验性治疗中，联合用药仅限于有耐药菌感染危险因素的患者和有较高死亡风险的危重患者，对于无多耐药菌感染危险因素的非危重医院获得性肺炎患者，应优先选择兼有抗假单胞菌活性和抗金黄色葡萄球菌活性的抗菌药物单药治疗，而不必常规采取抗菌药物联合治疗方案[3]。需要特别指出的是，对于初始经验性治疗确实需要联合用药的患者，一旦病原学诊断明确且有符合药代动力学/药效学(PK/PD)要求的敏感药物可供选择时，应尽早调整为敏感药物单药治疗，以缩短联合用药的时间。在肺炎致病原明确后进行的目标性抗感染治疗中，联合用药主要用于单药治疗不能获得满意疗效的感染患者，包括单一抗菌药物不能覆盖的2种及以上致病原的混合感染、无敏感药物可选或可用的耐药菌感染、单药治疗过程中容易出现继发耐药的致病菌感染以及经致病菌敏感的药物单药治疗疗效不佳的感染患者。情况较为复杂的是某些尚有敏感药物可选的多药耐药菌或广泛耐药菌感染的治疗。
糖肽类药物或恶唑烷酮类抗菌药物治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)肺炎时通常不需要联用其他抗菌药物[3]，碳青霉烯类药物治疗产超广谱β－内酰胺酶或AmpC酶肠杆菌科细菌感染时通常也没有必要联用其他抗菌药物[3,5]，但对于碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌、碳青霉烯耐药不动杆菌、多药耐药铜绿假单胞菌等耐药菌感染，在选择多黏菌素或替加环素等敏感药物治疗时是否有必要联用其他抗菌药物，目前仍有较大争议，相关的临床研究结果也不一致[3,6,7,8,9,10]。
国胸科学会(ATS)和感染性疾病协会(IDSA)建议，对于上述耐药菌导致的非危重感染，如有敏感药物可选，应选择敏感药物单药治疗[氨基糖苷类药物除外，应避免将其单独用于治疗铜绿假单胞菌感染的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎(HAP/VAP)][3]，但考虑到多黏菌素和替加环素等单药方案治疗上述耐药菌感染的成功率并未达到临床期望的水平，虽然支持联合用药的高等级临床证据比较缺乏，许多学者仍然倾向于对上述多药耐药菌感染采取包含敏感药物的两种药物或多种药物联合治疗策略[5,11,12]。
其次，在选择和制定联合用药方案时应遵循合理性和安全性原则，具体而言，就是一方面要通过合理选择药物、优化药物剂量和给药方案，最大限度实现联合用药的预期目标，同时又要尽可能避免或减小联合用药的潜在不利影响。
在实际临床工作中，联合用药的预期目标主要有两种，在经验性治疗中侧重于通过联合用药扩大致病原的覆盖面，在目标性治疗中则侧重于通过联合用药加强对特定致病原(通常为耐药致病菌)的抗菌作用。
如果联合用药的预期目标是在经验性治疗中扩大致病原的覆盖面，那么在选择和制定联合用药方案时就应重点关注不同种类抗菌药物在抗菌谱方面的互补性。在社区获得性肺炎的经验性治疗中，联合用药最重要的目的是实现对社区获得性肺炎主要致病原的全面覆盖，β－内酰胺类药物与大环内酯类药物联用不仅可以实现这一目标，还没有严重不良反应的叠加，因而是各国指南普遍推荐的联合治疗方案，但近年来我国肺炎支原体对大环内酯类药物的高耐药率可能会使这一经验性联合治疗方案的可靠性受到一定影响；呼吸喹诺酮类药物单药即可覆盖社区获得性肺炎的各种常见致病原，联用大环内酯类抗生素不仅不能实现抗菌谱的互补，还存在着Q－T间期延长、肝功能损害等不良反应，因此不符合合理性和安全性原则；呼吸喹诺酮类药物多数情况下也不需要与β－内酰胺类药物联用，但对有基础疾病或65岁以上的老年患者，联合β－内酰胺类抗生素可增强对革兰阴性杆菌的抗菌活性[4]。
如果联合用药的预期目标是加强对特定耐药致病菌的抗菌作用，那么在选择和制定联合用药方案时就应重点考虑抗菌药物对目标致病菌的体内外效应。按照传统的抗菌药物联合应用原则，除了安全性方面的考虑外，在选择和制定针对特定耐药致病菌的联合治疗方案时应遵循以下原则：
(1)联合用药方案中至少应包含一种致病菌相对较为敏感的抗菌药物，与其联用的抗菌药物也不应存在高水平耐药；
(2)联合应用的各种抗菌药物在联合药敏试验中有较好的协同作用，而不是拮抗作用；
(3)联合应用的各种抗菌药物在抗菌作用靶位和抗菌作用机制上应有所不同，以避免联用时产生竞争性拮抗；
(4)联合应用的各种抗菌药物在人体内不会出现因代谢过程相互干扰导致药物浓度明显降低的情况。
近年来，随着细菌耐药性的不断增强和耐药机制的日益复杂化，制定联合用药方案时已不再局限于仅考虑抗菌药物对致病菌的抗菌活性和作用机制，还需具体分析致病菌的耐药机制及其与抗菌药物之间的相互作用，如细菌产生β－内酰胺酶的具体类型、β－内酰胺类抗生素对β－内酰胺酶的稳定性和亲和力等。
因此，一些新的抗菌药物联合方案已经突破了传统联合用药原则的限制，如两种具有抗假单胞菌活性的β－内酰胺类药物联合治疗多药耐药铜绿假单胞菌感染，两种碳青霉烯类药物(厄他培南＋美洛培南或多尼培南)联合治疗多黏菌素耐药的碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌(carbapenem－resistant enterobacteriaceae，CRE)感染等[5,11,12,13]，当然，这些新的抗菌药物联合方案的适用对象往往也比传统的联合方案更为具体。
当前，致病菌日益增强的耐药性和日益复杂的耐药机制对抗菌药物使用的精准性提出了越来越高的要求。就联合用药而言，这种对精准性的要求既体现在严格掌握联合用药的适用对象方面，也体现在设计制定联合用药方案的思路中，这一方面需要在实际工作中更加审慎地对待抗菌药物的联合用药问题，同时也需要开展针对性更强、设计更为严谨的临床研究来回答抗菌药物联合用药中一些尚存争议的关键问题。此外，临床医生还应该认识到，改善难治性感染、危重感染或耐药菌感染的临床疗效，绝不是仅仅依靠增加一种或几种抗菌药物就能达到目的的，往往需要将抗菌药物联合用药与根据PK/PD优化抗菌药物的剂量和给药方案、加强局部引流、改善机体免疫状态等综合措施结合起来才能提高成功率。
参考文献（略）
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