病例介绍
第一次入院
患者杨某，男，41岁，职业：个体，于2017年10月7日因「咳嗽伴呼吸困难10+天」第一次入院。患者于2017年9月28日患者因淋雨受凉后出现咳嗽，无咳痰，伴有活动后呼吸困难，伴有发热（具体不详），无胸痛，无咯血，患者遂于当地卫生院输液（自述为头孢类抗生素）治疗，经治疗后患者病情无好转，呼吸困难进行性加重，于2017年10月7日来我院急诊就诊，急诊科以「肺炎」收入我科住院治疗。既往病史无特殊。
入院体格检查
T：38.0℃；P：121次/分；R：24次/分；BP：106/73mmHg；氧饱和度77%。营养良好，急性病容，表情痛苦，神志清楚，轮椅送入，颈无抵抗，胸廓正常，双肺呼吸音增粗，未闻及干湿啰音。
辅助检查
血气分析提示：PH 7.40，PO2 51mmHg，PCO2 42mmHg，HCO3- 26.6mmol/l。输血全套阴性 。血生化：BUN 8.83mmol/L ，余无特殊血常规：WBC 11.22 10^9/L，N 73.3%，PCT ：0.10ng/ml。胸部CT示双肺多叶段斑片、片状密度模糊影，双下肺为重，部分实变。（图1）
【图1】2017年10月7日胸部CT
入院诊断
重症肺炎；I型呼吸衰竭。
治疗
予以美罗培南联合莫西沙星抗感染，无创呼吸机辅助通气，甲强龙40mg bid抗炎及祛痰等对症治疗。
疾病进展
入院4d后（10月11日），患者呼吸困难进一步加重，氧饱和度下降至50%，口唇发绀，立即给予气管插管，呼吸机辅助呼吸（PEEP 16cmH20 ，VT 400ml ，f 20次/分， Fio2 100%）氧饱和度 维持在 80%左右。血气分析：PH 7.15，PO2 31mmHg， PCO2 61mmHg，HCO3- 21.2mmol/l。2小时后患者氧饱和度维持在 85%左右。血气分析：PH 7.46，PO2 48mmHg， PCO2 43mmHg，HCO3- 30.6mmol/l，4小时后血气分析：PH 7.42，PO2 64mmHg， PCO2 45mmHg，Lac 1.6mmol/l，HCO3- 29.2mmol/l 。血常规提示：WBC 10.23 x 10^9/L NE 0.89 血清PCT 0.23ng/L
调整治疗方案
继续予以呼吸机辅助呼吸，同时调整抗感染治疗方案为美罗培南联合万古霉素及伏立康唑抗感染，同时继续予以甲强龙抗炎及乌司他汀治疗。复查胸部CT示：双肺多发磨玻璃影，斑片影，边界不清，密度不均，双侧胸腔少量积液。（图2）
【图2】2017年10月13日胸部CT
入院后多次痰培养、痰涂片及血培养均无阳性发现，抗核抗体谱、血清ANCA均为阴性。
患者经过上述治疗后，症状无缓解，10月17日第三次行胸部CT提示双肺弥漫肺部片状浸润、实变影，病灶较前无吸收。（图3）
【图3】2017年10月17日胸部CT
这时候的诊断？需要如何进一步明确？
患者呼吸困难进行性加重，胸部CT影像学表现为疾病进展，呼吸衰竭加重，需要使用有创呼吸机辅助通气。经过广谱包括抗真菌治疗在内的抗感染治疗，病情仍在加重，病情表现为对初始治疗无反应的社区获得性肺炎，有待进一步探讨患者的重症肺炎诊断是否成立，是否合并如急性间质性肺炎、具有自身免疫特征的其他间质性肺炎等疾病。进一步完善相关检查，此时患者的连续两次痰培养结果提示：泛耐药的肺炎克雷伯菌，药敏显示对替加环素敏感，故将抗生素换用替加环素，并隔日予以气管镜吸痰，患者呼吸困难逐步缓解，氧合好转，呼吸呼吸机模式（SIMV，PEEP12cmH20 ，VT 420ml ，f 20次/分， FiO2 40%）氧饱和度能维持在 95～98%。10月23日复查胸部CT示双肺弥漫片状浸润、实变影，部分边界不清。病灶较前似有增多。（图4）
【图4】2017年10月23日胸部CT
继续上述治疗，患者于11月3日逐渐试停呼吸机，行脱机实验，于11月6日拔除气管导管，给予无创序贯治疗。11月9日复查胸部CT提示双肺斑片及密度增高影，肺部间质增生（图5）。于11月10日由ICU转入普通病房继续治疗。
【图5】2017年11月9日胸部CT
在普通病房住院期间出现急性肝功能衰竭（考虑不排除药物性肝损伤。因中毒症状减轻，故感染中毒性肝损害依据不足。免疫性肝损害多为胆管性，依据不足），四肢肌无力，病理征阴性，脑脊液检查正常（ICU获得性虚弱？危重症肌病），全身皮疹（无皮肌炎典型皮疹），建议肌肉活检，患者拒绝，后经治疗症状逐渐缓解。再次性抗核抗体、ANA谱、血清ANCA等检查均为阴性，与12月5日复查胸部CT仍有肺间质增生（图6）。风湿科会诊不考虑CTD-ILD，于12月18日好转出院。
【图6】2017年12月5日胸部CT
此后患者在呼吸与危重症医学科门诊随访，2018年1月胸部CT提示间质增生，但患者呼吸困难加重，嘱其长期门诊随访。
第二次入院
患者于2018年6月3日因呼吸困难再次入院，同时伴有咳嗽，咳黄脓痰，全身肌肉乏力、疼痛，入院查体：T 36.5℃；P：109次/分；R：24次/分；BP：110/78mmHg；氧饱和度89%。消瘦，急性病容，表情痛苦，神志清楚，轮椅送入，颈无抵抗，胸廓正常，双肺呼吸音增粗，双肺可闻及散在湿啰音，血常规示：WBC 11.2 x 10^9/L NE 0.78 血气分析示：PH 7.46，PO2 56mmHg， PCO2 43mmHg，胸部CT示：双肺网状影、磨玻璃影及条索影（图7）。
【图7】2018年6月3日胸部CT
予以抗感染等治疗，进一步查ANA1：100，ENA谱 抗JO-1抗体（+++），CK升高，诊断为：抗合成酶综合征，继发性肺间质纤维化、Ⅰ型呼吸衰竭。予以甲强龙0.5 冲击治疗3天后，改为口服泼尼松维持治疗，同时予以环磷酰胺0.6 每月一次治疗，患者症状好转，出院，此后长期我科随访，每月到我科行环磷酰胺治疗1次，长期口服泼尼松维持治疗（根据患者情况，逐步减量），患者自行服用尼达尼布150mg bid 抗纤维化治疗，患者呼吸困难缓解，2018年11月15日复查胸部CT肺部病灶无进展（图8），建议患者停止服用尼达尼布，仍然口服泼尼松10mg维持治疗。
【图8】2018年11月15日胸部CT
第三次入院
患者于2019年1月11日因为「反复咳嗽咳痰、呼吸困难1+年，复发加重1天」入院，入院查体：T 38.8℃；P：117次/分；R：27次/分；BP：150/102mmHg；氧饱和度89%。消瘦，急性病容，表情痛苦，神志清楚，轮椅送入，颈无抵抗，胸廓正常，双肺呼吸音增粗，双肺可闻及散在湿啰音。血常规示：WBC 7.3 x 10^9/L，NE 0.82，PCT 0.162pg/ml，血气分析示：PH 7.37，PO2 61mmHg，PCO2 44mmHg，抗JO-1抗体（+），肌酶正常。
胸部CT示：双肺肺气肿伴多发肺大泡形成，双肺纹理明显增多，双肺野散在条索影，斑片影就磨玻璃影，双肺外带局部细网格改变，考虑慢性感染伴间质性纤维化改变。（图9）
【图9】2019年1月12日胸部CT
予以美罗培南抗感染，继续予以泼尼松7.5mg 维持治疗，患者体温正常，呼吸困难缓解，予以出院。继续予以泼尼松维持治疗，长期家庭氧疗。
门诊随诊：
2019年6月27日患者再次到门诊复诊，目前呼吸困难缓解，有全身乏力，下肢肌肉疼痛，行血气分析示：PH 7.37，PO2 59mmHg，PCO2 43mmHg，抗JO-1抗体（+），肌酶再次升高，肺功能提示重度混合性通气功能障碍。复查胸部CT示：双肺慢性感染伴间质纤维化改变（图10）。根据患者情况，将泼尼松加量为20mg qd，同时联用硫唑嘌呤，嘱患者每周门诊随访，监测肌酶及血气、肺功能变化。
【图10】2019年6月27日胸部CT
总结：临床表现多样、易误诊，导致间质性肺疾病发生率高达80％？
抗合成酶综合征（anti-synthetase syndome， ASS）是一种罕见的、以存在抗氨酰基-tRNA 合成酶（aminoacyl-tRNA synthetase，ARS）自身抗体为特征的自身免疫性疾病，约占皮肌炎（dermatomyositis，DM）或多发性肌炎（polymyositis，PM）的 1/3。现已鉴定出 8 种ASS 的抗ARS 抗体，其中抗 Jo-1 抗体最常见（最高达85%），其他抗体分别为 PL-12、PL-7、EJ、OJ、KS、Ha 和 Zo。本病一般女性患者多于男性，好发于成人。
ASS 可出现肌炎、间质性肺疾病、关节炎、技工手、雷诺现象、发热，其临床表现多样，容易造成误诊。其中，间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）最常见，发生率高达80％，ILD包括非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）、机化性肺炎（organizing pneumonia，OP）、普通性间质性肺炎和急性间质性肺炎，NSIP 是最常见的ILD 类型。并且合并ILD的ASS并发肺动脉高压的风险高，肺动脉高压与ASS患者较低的生存率显著相关，因此应常规对于这类患者进行超声心动图检查。ILD 是患者发病率和死亡率的主要决定因素，对于特发性ILD 或（和）原因未明的急性呼吸窘迫征患者，应考虑 ASS 的可能性。ILD、肌炎和关节炎是ASS 典型临床三联征。在抗Jo-1 抗体阳性ASS 患者中，疾病早期临床三联征出现概率很低，以一个或两个典型三联征中的症状出现多见。相较于其他抗ARS 抗体阳性（抗PL7 和抗PL12）的患者，抗Jo-1 抗体阳性的患者有更高和更严重的肌肉受累，且在病程中具有长期和短期复发的高风险性，严重影响患者的生活质量。
本例患者以急性呼吸困难起病，此后渐渐出现肌肉疼痛，抗Jo-1 抗体阳性及CK升高，早期疾病特征表现隐匿，对于该类患者，应严密监测CK变化，出现肌肉疼痛时，积极完善肌肉活检。ASS也可以技工手、雷诺现象或发热的症状单独出现或首发，因此对于不明原因的患者可考虑 ASS 的可能性。
对于本病治疗的研究有限，缺乏大量的临床随机对照试验。虽然糖皮质激素一直是ASS 一线治疗药物，但是单独运用糖皮质激素治疗时，在逐渐减量过程中，肺部疾病易复发。该患者发病早期即采用单一疗法，短期内疾病复发；而联合应用免疫抑制剂环磷酰胺治疗后，肺部影像学明显吸收。本例患者在自行短期服用抗肺纤维化药物尼达尼布，在随访过程中，病情有缓解，但尼达尼布在治疗ASS导致的ILD是否有效，目前仍缺乏相关研究。
临床上ASS常以ILD首发，容易造成漏诊、误诊。因此，应细致体检，注意询问是否有关节肿痛、 肌无力、技工手、雷诺现象等结缔组织病的表现， 早期完善肌酶谱、肌电图检查，完善ANA等检测，及时诊断，早期治疗，改善预后，降低死亡率。
参考文献：略
作者介绍
杨丽青
四川省医学科学院.四川省人民医院（东院）呼吸与危重症医学科 主治医师，医学硕士，四川省中医药信息学会慢病专业委员会秘书；主要研究方向为慢性气道疾病诊治、管理及间质肺疾病的诊疗，在核心期刊发表文章数篇。
高凌云
四川省医学科学院·四川省人民医院（东院）副院长，医学博士，主任医师，硕士研究生导师，四川省卫健委学术技术带头人，中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组委员，中华医学会老年医学分会老年肺疾病学组委员，中国医师协会呼吸医师分会间质性肺疾病工作委员会委员，中国医师协会呼吸医师分会全国青委等，长期从事临床、科研、教学及医院管理工作。
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