近日，山东第一医科大学联合多个研究所在预印本网站bioRxiv上在线发表研究论文“A novel bat coronavirus reveals natural insertions at the S1/S2 1 cleavage site of the Spike protein and a possible recombinant 2 origin of HCoV-19”，探讨了新型冠状病毒HCoV-19在自然界可能的重组机制。
冠状病毒是一类常见的呼吸道传染病原，主要侵犯动物和人体的下呼吸道、胃肠道等。冠状病毒其实一直离我们很近，许多感冒都是由于冠状病毒引起的，只是许多时候由于毒力、致病性较弱，往往被我们忽视。1960年代就从感冒患者临床样本中鉴定出两种冠状病毒HCoV-229E、HCoV-OC43，致病力较弱。近年来，2003年爆发的非典被证明是由冠状病毒SARS-CoV引起的，该病毒由于其致病性和传染性造成巨大的损失。2004年发现了HCoV-NL63，2005年又发现了HCoV-HKU1，这两种冠状病毒的传染性也相对较弱。2012年又爆发了严重的中东呼吸综合征，导致该病的病毒MERS-CoV也具有很强的传染性。在2020年肺炎疫情的发生也是由冠状病毒HCoV-19引起的，全球再次面临重大挑战。
之前的研究发现蝙蝠冠状病毒RaTG13与HCoV-19具有高度相似性，因此推测蝙蝠可能是病毒的原始宿主。后来研究又发现穿山甲中分离的病毒与新冠病毒也具有相似性，推测穿山甲可能是中间宿主。尽管目前还没有明晰的答案，但却表明野生动物中的毒株直接造成了HCoV-19的产生。
研究者们在云南省勐腊县从蝙蝠身上采集了302个样本，这些蝙蝠属于20个不同的种，采样涉及多个组织部位。根据DNA条形码，将这些样本进行了合并。利用下一代测序技术进行宏基因组测定，其中两条基因组RmYN01、RmYN02，RmYN01与HCoV-19的一致性79.7% ，而RmYN02可达到93.3%，略低于参考序列RaTG13，在多数区段基本相似，但在S基因RBD结构域差别较大，远低于穿山甲分离株MP789、蝙蝠分离株RaTG13。
S蛋白三维结构测定已揭示了HCoV-19的晶体结构和受体结合机制。通过同源建模发现，RmYN02 RBD区的氨基酸缺失导致在受体结合区附近形成两个环，更重要的是在多个近缘冠状病毒中高度保守的二硫键在RmYN02中缺失，推测这些缺失会导致构象变化，进而影响RBD与ACE2结合。RBD区的6个氨基酸(L455, F486, Q493, S494, N501, Y505）被认为是决定ACE2结合的主要因素，MP789在这6个位置与HCoV-19完全一致，RaTG13、RmYN02、RmYN0则仅具有一个相同氨基酸，这反映了重组与自然选择综合的进化结果。
CoV的S蛋白在功能上被分割成两个亚单位，S1、S2类似于禽流感病毒的血凝素，在血凝素切割位点插入多聚碱性氨基酸通常意味着致病性的增强，而SARS-CoV-2就在S1、S2连接处存在4个氨基酸的插入，这正是新冠病毒区别于其他冠状病毒之处。而在RmYN02中也存在3个氨基酸插入，尽管插入的残基不同，是独立的插入事件，出现在蝙蝠中表明它们是自然起源的，通过重组获得的。因此高度可信的表明HCoV-19是人畜共患病的自然起源。
接着通过系统发育树分析，发现穿山甲冠状病毒形成了两个亚型，来自不同取样地，但是它们如何获取病毒还有待进一步研究。在这些基因组中RmYN02与HCoV-19最近缘，尽管仍有一定差距。单独考虑S基因或RBD，则RaTG13、MP789更接近。通过高通量测序证实了RmYN02与参考序列来自的蝙蝠宿主一致，这些蝙蝠很可能住在同一个洞穴中，促进病毒之间交换与重组的发生。
该研究表明不同蝙蝠冠状病毒之间的重组交换可能是产生HCoV-192的直接原因，有力推翻了“人造病毒”的谣言，但有待实验进一步证实。
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