吴一龙教授谈十年肺癌靶向治疗的成败与启示

首届中国肺癌精准诊疗论坛暨第4届中国国家癌症中心年会的精准医疗之东西对话篇中，广东省肺癌研究所、广东省人民医院吴一龙教授畅谈了十年肺癌靶向治疗的成败与启示。

吴一龙教授

在肿瘤发生发展过程中往往伴随着分子水平的异常，在特定的肿瘤中发现一个或多个这种异常的分子就能够制定出针对患者个体的精准的治疗方案，提高疗效，使患者获益。

忆往昔峥嵘岁月

与肺癌相关的基因突变，从1984年发现KRAS突变后，不断涌现。然而，已发现的10余种肺癌相关基因突变中，至今可以为临床所用的仅仅只有表皮生长因子受体（EGFR）、T790M和间变性淋巴瘤激酶（ALK）突变。2004年《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）发表的一篇研究首先显示，EGFR突变与吉非替尼疗效相关。2007年，N Engl J Med上的另一份研究发现，T790M突变和MET扩增导致了吉非替尼耐药。同年，《自然》（Nature）的一份研究揭示，EML4-ALK融合基因也是肺癌的驱动基因。2014年，N Engl J Med公布了PROFILE1014试验的研究结果，研究提示，对于既往治疗史的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，克唑替尼可作为一线治疗的首选。

根据流行病学统计结果，EGFR基因突变发生率在我国NSCLC患者中约为48%，不容小觑；对EGFR突变进一步细分后发现，19外显子突变和21外显子突变最常见。对EGFR突变阳性的NSCLC患者使用EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为一线治疗的8项临床研究发现，EGFR TKI可延长患者的无进展生存（PFS）期；而多项临床研究均发现，对ALK突变阳性的NSCLC患者，ALK-TKI亦可延长患者的PFS期。这些科研进步，给患者生存带来巨大的获益，同时也揭示出，我们正逐步从传统化疗时代迈向个体化的精准医疗时代，“精准治疗”使驱动基因性肺癌逐渐成为临床可控的疾病。

前车之鉴

靶向治疗研究捷报频传的同时，也有一些失败的经验需要我们引以为鉴。靶向治疗作为为患者量身打造的个体化治疗，其治疗的敏感性和有效性都与目标人群特异性相关。但2004年前的研究大多入组非选择人群、以总生存（OS）为主要研究终点，这些研究由于并未对靶向药物的使用人群进行细化和选择，采用“all comer”的方式入组患者，导致其研究结果并不能准确显示出靶向治疗的获益。

以此为鉴，2004年后的研究逐步开始通过相关突变筛选（“selection”）入组人群、以PFS为主要研究终点，这些研究中，通过针对性的入组相对少的人群，在研究结果中充分凸显出了靶向治疗后的显著获益。

然而，2004年后仍有一些研究（如2011年MetMAB联合厄洛替尼治疗2/3L NSCLC的METLung研究等）因未进行入组人群筛选，采用“all comer”的方式入组患者，从而导致研究失败，所研究的药物也被打入冷宫，造成时间、经历、财力的不必要浪费。与之相反，CurrentS研究则通过谨慎筛选突变的人群入组，针对ROS1通路采取针对ROS1融合的靶向治疗，获得了令人欣喜的研究结果。

近年来，靶向药物的耐药是一个非常棘手且亟待解决的问题。EGFR TKI治疗NSCLC失败后，患者的疾病进展方式主要有3种，快速进展、缓慢进展和局部进展。对于快速进展，可该用化疗或尝试化疗联合EGFR TKI；对于局部进展，则可继续使用EGFR TKI，并加用局部干预措施。需要注意的是，缓慢进展与其他2种病情变化不同，其可能与药物依赖性相关，冒然停药，很可能会引发大问题；对于这类患者，可以考虑继续使用EGFR TKI，并严密观察病情，根据情况变化考虑加用化疗。针对这类患者病情进展的判断中，从“依赖”到“耐药”概念的扬弃，针对EGFR TKI是否发生耐药以及是否应该换药，吴教授现场提出了3个问题：

1. 患者如发生癌胚抗原（CEA）指标升高，是否应停用换药？

2. 患者如发生无症状的把病灶增大是否应该换药？

3. 患者如有症状或多器官出现病情进展时，是否应该换药？

3个问题中只有第3种情况应该换药，这也引发是否应该设定治疗线划分的深思。

不得不提，过去的十几年中，在耐药机制的探索中也小有所得。T790M突变的发现使对耐药的认识前进了一小步，另外一种已发现的耐药机制是c-Met。在目前治疗效果甚佳的三代TKI药物中，也发现这些耐药机制的存在。如何对耐药机制是原发存在还是后期突变产生做出区分的研究正在展开。一些新的耐药机制及针对其的靶向药物的开发也是目前的研究方向之一。其实对于耐药，肿瘤本身的时空异质性难辞其咎，这也导致要想攻克耐药难上加难。但临床肿瘤学研究者们针对耐药做着无尽的探索，希望以此不断有可影响临床实践的优秀假设产生，最终能充分了解耐药机制、攻克耐药，使靶向治疗最大意义地惠及患者。

编辑：《中国医学论坛报》叶译楚