作者：武爱文 苗儒林 季加孚
摘要
在循证医学年代，胃癌的诊疗是在诸多临床试验的证据基础上开展的。国际及国内诸多临床试验是针对早期胃癌、局部进展期胃癌和晚期胃癌的诊疗分别开展的，各个阶段的胃癌临床试验侧重不同。早期胃癌的临床诊疗试验偏重于减小治疗创伤，如内镜手术、腹腔镜手术等治疗模式相关的临床试验。对于局部进展期胃癌，临床试验的重点在于提高肿瘤的根治程度，这涉及到局部进展期胃癌患者的手术范围、综合治疗模式等。而针对晚期胃癌，研究的重点则是延长患者的生命、转化治疗、靶向治疗、免疫治疗、新药研究等。
在循证医学的年代，胃癌的诊断与治疗不再以经验为基础，全球的临床医生开始在循证医学证据的基础上开展胃癌的诊疗工作。在这种大形势下，涉及胃癌诊疗的各类型的临床试验开始大量涌现，并不断提出新的证据和结论，更新着胃癌的诊疗观念。本文通过回顾近年来国际及国内开展的胃癌相关的大型临床试验项目，对胃癌诊疗技术发展的里程碑式的研究进行介绍，加深大家对胃癌诊疗规范化的认识。
目前，胃癌的诊疗从阶段上可分为早期胃癌、局部进展期胃癌和晚期胃癌。国际及国内诸多临床试验也是针对这三个阶段的胃癌分别开展，各个阶段的胃癌临床试验侧重有所不同。早期胃癌诊疗的临床试验偏重于在保证治疗质量的前提下减小治疗创伤，如内镜手术、腹腔镜手术等治疗模式相关的临床试验；对于局部进展期胃癌，临床试验的重点在于提高肿瘤的根治程度，提高患者生存，改善患者预后，这涉及到局部进展期胃癌患者的手术范围、综合治疗模式等诸多方面；而针对晚期胃癌，研究的重点则是延长患者的生命，转化治疗、靶向治疗、免疫治疗和新药研究等前沿方向是该部分临床试验的重点。
一、早期胃癌的大型临床试验项目
相关研究提示，早期胃癌患者经规范治疗后预后较好[1]。因此，针对早期胃癌的临床试验目标是在保证治疗质量的前提下尽量减少治疗措施对患者带来的创伤，以尽可能保留相关脏器的功能，改善患者的生活质量。在这样的目标下，目前针对早期胃癌的临床试验主要分为两部分：第一部分，主要是针对早期胃癌的内镜治疗，探究早期胃癌内镜治疗的相关适应证，并在保证治疗质量的基础上不断扩大适应证；第二部分，针对不适合内镜治疗的早期胃癌患者，探索腹腔镜手术在早期胃癌治疗中的作用，以减小传统手术对患者的创伤，在保证治疗质量的前提下尽量做到微创。
前期的大规模回顾性研究提示，早期胃癌的淋巴结转移危险因素主要包括肿瘤大小、分化程度、浸润深度和脉管侵犯等因素[2,3]。在此基础上，日韩等国的胃癌学者在上个世纪末开始逐步开展早期胃癌的内镜治疗，并逐渐将内镜治疗技术从内镜下黏膜切除术(EMR)发展到内镜下黏膜下层剥离术(ESD)。在这个过程中，日韩等国并没有开展严格的前瞻性研究来对比内镜治疗技术和传统手术的疗效。在多年的积累后，通过大规模的回顾性研究，日韩学者发现，在部分早期胃癌患者中，内镜治疗可以使患者获得与传统手术相同的预后[4,5]。基于这些大样本量的回顾性研究，日本胃癌治疗指南中早期胃癌的内镜治疗适应证被定义为：肿瘤为分化型、无溃疡、局限于黏膜内和直径≤2 cm，该部分患者可行EMR手术达到根治目的[6]。由于没有严格的前瞻性研究证据，日本胃癌治疗指南中因此对早期胃癌的内镜治疗绝对适应证制定较为严格，仅限于相关回顾性研究中生存能够充分得到保证的部分患者。而对循证医学证据要求更为严格的美国NCCN (National Comprehensive Cancer Network)胃癌诊疗指南中则提出，EMR适应证包括肿瘤组织学分级为高分化或中分化型、直径<1.5>[7]。该适应证与日本胃癌治疗指南适应证相比，对肿瘤大小的要求更严格。NCCN指南中认为ESD较EMR更可靠，但是对技术及设备要求更高，由于术中胃壁穿孔等并发症发生率更高，因此不作为常规推荐。尽管该指南提出了EMR治疗适应证，但是指南讨论中认为，EMR缺乏与其他手术治疗方式对比的前瞻随机研究，长期随访与生存证据不足，因此不推荐内镜手术在临床研究范围之外应用，且限于在经验丰富的医学中心开展。
在这种情况下，日本胃癌学者开始逐步探索早期胃癌ESD的扩大适应证，除肿瘤局限于黏膜内外，还包括以下情况之一：(1)分化型，无溃疡，直径> 2 cm；(2)分化型，有溃疡，直径≤3 cm；(3)未分化型，无溃疡，直径≤2 cm。为了弥补既往早期胃癌内镜治疗前瞻性临床试验证据不足的缺陷，日本学者目前正在开展相关临床试验对ESD的扩大适应证进行验证[8]。该单臂二期研究拟在2年时间内在日本26家胃癌诊疗中心内入组330例患者，旨在评估部分早期胃癌患者扩大适应证(肠型，局限于黏膜，不伴溃疡，直径> 2 cm，或伴有溃疡但直径≤3 cm)的ESD的有效性和安全性。该研究最终结论的得出有利于最终确立内镜治疗在早期胃癌治疗中的作用和地位，并有可能以此研究结论为基础，进一步探索早期胃癌内镜治疗的瓶颈所在。
近年来，腹腔镜手术对于早期胃癌在临床中应用越来越广泛，但安全性和长期预后证据仍不充分。中、日、韩等国目前均有相关临床研究评估腹腔镜手术应用于胃癌的临床价值。日本JCOG 0703等研究已经证实，腹腔镜辅助远端胃癌根治术在早期胃癌治疗中是安全的[9]。众多回顾性研究及部分小型前瞻性研究提示，腹腔镜辅助胃癌手术能够在保证安全的前提下达到与开放手术相同的肿瘤学结果[10,11,12,13,14,15]。目前，已经结束入组的韩国KLASS 01研究、日本JCOG 0912等的三期研究正在评估腹腔镜手术在早期胃癌中应用的长期随访结果。这两项研究结果的公布，将最终证实腹腔镜手术在早期胃癌治疗中的地位。相信在不久的将来，随着这两项研究结果的公布，腹腔镜手术将成为早期胃癌治疗的标准术式。
二、局部进展期胃癌的大型临床试验项目
局部进展期胃癌临床试验的重点在于提高肿瘤的根治程度，提高患者生存，改善患者预后。这涉及到局部进展期胃癌患者的手术范围以及综合治疗模式等诸多方面。
手术范围方面，临床试验主要在于探究胃癌淋巴结清扫的范围。有两项这方面的研究奠定了D2淋巴结清扫术在胃癌手术中的关键地位。荷兰的Dutch研究对比了D1淋巴结清扫术和D2淋巴结清扫术对局部进展期胃癌患者的预后价值[16]。在5年和10年的随访中，该研究并没有证实D2淋巴结清扫术优于D1淋巴结清扫术；直到15年随访结果的公布，才最终证实D2淋巴结清扫术的患者其生存优于D1淋巴结清扫术者[17]。而对于更大范围的淋巴结清扫术是否更有利，日本的JCOG9501研究则给出了答案[18]。该研究对比了D2淋巴结清扫术和D2+主动脉旁淋巴结清扫术(PAND)在局部进展期胃癌中的作用。研究最终证实，D2+ PAND手术并不能进一步带来患者的生存获益[18]。这两项研究恰到好处地证实了D2淋巴结清扫术在局部进展期胃癌手术中的作用，即清扫范围过小会影响患者的预后，清扫范围过大则不能进一步改善预后。
综合治疗方面，相关临床试验较多，旨在手术的基础上进一步提高局部进展期胃癌的疗效。治疗模式的临床试验涉及新辅助及辅助治疗，而治疗方法的临床试验则涉及化疗和放疗。来自日本的ACTS-GC研究在胃癌的辅助化疗方面具有里程碑意义。该研究对比了随机接受单纯手术或术后替吉奥(S-1)单药辅助化疗的Ⅱ～Ⅲ期胃癌患者的预后情况，首次证实了在日本患者中，D2手术联合术后化疗可带来生存获益[19]。之后，亚洲开展的CLASSIC研究进一步证实了卡培他滨联合奥沙利铂方案辅助化疗可改善D2手术患者的预后[20]。这两项三期临床试验最终奠定了D2淋巴结清扫术后辅助化疗在东亚人群局部进展期胃癌治疗中的关键地位。但是，我们还应注意到，由于这两项研究都是针对D2淋巴结清扫术后患者进行的，因此，对于D0或D1淋巴结清扫手术患者术后辅助化疗能否获益，目前仍然缺乏循证医学证据。而对于这部分患者的术后辅助治疗选择，来自美国的INT-0116研究则给出了答案。INT-0116研究患者随机接受单纯手术或术后辅助同步放化疗，研究结果提示，术后辅助放化疗患者可获得生存获益[21]。该研究首次证实了术后辅助放化疗在胃癌治疗中具有积极的意义，但是由于该研究手术质量广受诟病，淋巴结清扫范围和日韩等国相比明显不足，因此，该研究结论的真正意义在于证实D0或D1淋巴结清扫术后患者接受辅助放化疗可改善预后。
由此又带来了一个新的问题，即D2淋巴结清扫术后辅助放化疗是否能够为胃癌患者带来生存获益？为了回答这一问题，韩国学者进行了ARTIST研究以尝试探索。该研究最近公布的研究结果提示，胃癌患者接受D2淋巴结清扫术后接受卡培他滨和顺铂方案的同步放化疗不能降低患者的复发率，在一定程度上否定了术后辅助放化疗在D2淋巴结清扫术后的作用；但在该研究的亚组分析中，淋巴结阳性的患者3年无病生存率(DFS)有所改善[22,23]。基于此分析，韩国学者进一步开展了ARTIST 2研究(NCT01761461)，以确定胃癌D2淋巴结清扫术后辅助放化疗的最佳适应证。
除辅助治疗外，新辅助治疗相关研究也为胃癌的诊疗带来了革新，其中最具有里程碑意义的研究是来自欧洲的MAGIC研究。该研究对比了胃癌患者接受单纯手术和接受围手术期化疗的疗效，研究结论提示，围手术期化疗可显著改善患者的预后[24]。除了MAGIC研究外，来自法国的FNCLCC/FFCD研究也获得了同样的结论[25]。但是，这两项研究最大的缺陷与INT-0116研究一样，在于手术质量的不足。研究中，患者手术淋巴结清扫仅为D0或D1手术，这使得两项研究的最终循证医学证据落脚于围手术期化疗在D0或D1手术的患者中可以改善预后；而对于D2手术的患者，围手术期化疗是否能够带来生存获益，目前仍然缺乏确凿证据。为了回答这个问题，中国的学者开展了RESOLVE研究(NCT01534546)，通过头对头研究，对比胃癌D2淋巴结清扫患者术后辅助化疗和围手术期化疗这两种治疗模式的优劣，并对术后辅助化疗方案进行对比推荐。目前，这项研究正处于疾病入组阶段，相信该研究结果的公布，会对D2淋巴结清扫术患者围术期化疗的确切作用做出解答。
对于胃癌术前新辅助化疗方案的选择，德国正在开展的FLOT4研究试图对比FLOT方案[氟尿嘧啶(5-FU)、四氢叶酸、奥沙利铂和多西他赛]和ECF方案(表柔比星、顺铂和5-FU)的优劣，初步结果发现，FLOT组(128例)相比ECF/EFX组(137例)组，病理完全缓解率(PCR)显著提高(15.6%对5.8%)；三期的研究结果预计2016年或2017年公布。目前，该研究已暂停入组，相信在不久的将来，就会根据公布的相关结果，给出推荐的新辅助化疗方案。
除了传统的化疗外，靶向治疗也开始向新辅助治疗方面迈进。在2015年欧洲肿瘤大会(ECC)上报告的英国ST03研究结果，于2007年启动，试图对比术前新辅助化疗ECX联合贝伐单抗在可切除性胃癌、食管胃结合部癌和食管癌中的作用，该研究目前共入组1 063例患者，中位随访33月，3年总生存率和无病生存期差异均无统计学意义；增加贝伐单抗后，未见R0切除率和肿瘤反应率提高，而与术后吻合口瘘增加有关。
以上已经得出结论或正在进行的研究，构成了目前局部进展期胃癌患者综合治疗模式的大体轮廓。欧洲及美国的研究已经证实，术后辅助放化疗及围手术期化疗可以改善D0或D1手术患者的预后，但增加贝伐单抗并不会使患者获得生存益处。而东亚相关研究则主要对这些治疗模式在D2手术患者中的应用进行重新评估和验证。目前，除了与单纯手术进行对比外，还缺少大量头对头临床试验，以明确辅助治疗、新辅助治疗等不同综合治疗模式之间的差异，并对不同治疗模式患者的选择提供循证医学证据。
三、晚期胃癌的大型临床试验项目
晚期胃癌的临床试验研究重点，是延长患者的生命。转化治疗、靶向治疗、免疫治疗和新药研究等前沿方向是该部分临床试验的重点。
手术目前仍是治愈胃癌的唯一手段，但一般意义上认为，对于晚期胃癌患者，手术无法获得肿瘤的根治切除。结直肠癌肝转移的转化治疗获得了巨大成功，由此，开始出现部分转化治疗临床试验，试图在胃癌远处转移的早期逆转肿瘤进展，获得潜在手术根治机会。目前，转化治疗主要集中在胃癌肝转移、腹腔转移和第3站淋巴结转移三个方向。来自日本、韩国和新加坡的多中心随机对照研究REGATTA研究纳入具有肝脏、腹腔或腹主动脉旁淋巴结(第16a1/b2组淋巴结)转移其中之一不可治愈因素的患者，随机接受单独化疗或胃切除术＋D1淋巴结清扫联合术后化疗。目前，研究已经完成预计入组，并已在今年的ASCO年会上进行了结果汇报。研究共入组患者175例，其中单纯化疗组86例，手术+化疗组89例。中位随访14.5月后，单纯化疗组患者的2年总生存率为31.7%，联合治疗组患者则为25.1%(P= 0.68)；对于整体患者而言，联合手术并未带来生存优势，但亚组分析显示，对于胃远端病变或不可治愈因素为淋巴结转移的患者，联合治疗可能使患者获益[26]。今年第87届JGCA年会上汇报的日本入组患者亚组结果也提示，对于远端胃癌呈现同样的趋势。诸多学者对REGATTA研究的一个质疑是手术时机的选择：因为晚期胃癌预后往往欠佳，此时治疗对象的选择可能和治疗方法的选择同样重要。所以相对于直接手术，根据化疗疗效来选择晚期胃癌手术对象可能是更加合理的治疗策略。
胃癌肝转移方面，在2014年5月最新修订的第4版日本胃癌学会胃癌诊疗指南中，对胃癌肝转移的手术问题进行了专题说明，认为肝转移绝非胃癌的手术禁忌，在转移灶个数较少、且没有其他非治愈因素的情况下，可以进行包括外科切除的综合治疗，但患者的选择应较为谨慎[27]。不过，该建议的提出主要基于部分回顾性研究和小样本量的研究基础，循证医学证据并不充分，对于胃癌肝转移手术治疗和转化治疗的作用，还需要在严格选择患者的基础上进行三期临床试验予以证明。
胃癌腹腔转移方面，2014年5月最新修订的第4版日本胃癌学会胃癌诊疗指南，在临床问题的这一部分中，对胃癌腹腔转移的临床处理给出了目前推荐的方法[28]。针对腹腔游离癌细胞阳性的患者，基于CCOG0301研究结果，指南推荐这些患者接受胃癌标准D2手术，且术后接受辅助化疗以进一步改善生存。CCOG0301研究中，CY1患者接受常规根治手术后予S-1辅助化疗，中位无复发生存期为376 d，中位总生存期为705 d, 5年无复发生存率及总生存率分别为21％和26%[29]。但是，我们要注意到，CCOG0301研究是一项二期非随机临床研究，仅入组病例48例。因此，对于仅表现为腹腔游离癌细胞阳性的患者，该指南推荐治疗方案的证据等级并不高，仍需要进一步进行大型三期临床研究以验证该方案。对于腹腔大量种植转移的患者，该指南推荐评估全身一般状况后慎重接受化疗，不推荐接受外科治疗。
胃癌第3站淋巴结转移的患者，日本JCOG 0405研究采用的治疗方案为S-1+顺铂2周期新辅助化疗方案，后续进行D2+PAND手术。研究共纳入53例患者并完成了5年随访，最终R0切除率为82% ，3年和5年的总生存率分别为59％和53%。对于单纯腹主动脉旁淋巴结转移患者，5年生存率为57%；而具有多处淋巴结转移的患者，5年生存率仅为17%。研究提示，对于存在广泛淋巴结转移的局部进展期胃癌患者，术前S-1联合顺铂方案化疗后接受根治手术联合主动脉旁淋巴结清扫，对于部分患者安全有效[30]。早年完成的JCOG 0001研究方案与JCOG 0405类似，主要的改动为术前化疗采用伊立替康联合顺铂方案。该研究手术根治率为65%，3年总生存率为27.0%。研究因为治疗相关病死率过高而被提前终止[31]。因这两项研究入组人群和研究方案的一致性，后续又进行了JCOG1012-A研究，即将JCOG0001及JCOG0405两项研究结果进行整合分析。研究结果提示，S-1联合顺铂方案治疗的患者总生存优于伊立替康联合顺铂方案者(HR= 0.335，95%CI：0.184～ 0.612)[32]。JCOG 0405以及之前的系列研究体现出良好的治疗效果后，日本学者启动了后续的JCOG 1301和JCOG 1002研究，分别探讨对于此类淋巴结广泛转移患者靶向治疗及三药方案能否进一步改善生存。日本以外的类似研究其主要区别在于化疗方案的选择。上海复旦大学附属中山医院的二期单臂研究纳入了48例腹主动脉旁淋巴结转移的患者，对其进行XELOX方案(卡培他滨+奥沙利铂)的术前化疗，在平均4周期化疗后，28例患者接受了手术治疗，手术组的无进展生存期为18.1月[33]。
总体来看，晚期胃癌转化治疗的重点在于选择合适的患者，通过恰当的转化治疗筛选病例，并最终通过合理的手术方式为患者带来生存获益。而对于这些环节中的每一个节点，都需要进一步的临床试验来进行解答。
靶向治疗方面，ToGA研究是第一项胃癌靶向治疗方面的随机前瞻多中心三期临床试验。该研究证实了曲妥珠单抗在治疗HER2阳性的晚期胃癌患者中的安全性和有效性[34]。该研究的里程碑意义在于，首次将靶向治疗药物引入胃癌的治疗体系中来。除了曲妥珠单抗外，雷莫芦单抗(ramucirumab)是第2个在胃癌治疗中占据一席之地的靶向药物。两项国际随机多中心Ⅲ三期临床试验RARGARD研究和RAINBOW研究证实了该药物在晚期胃癌一线治疗失败后单药或与化疗连用能够改善患者的预后[35,36]。而该药物在胃癌治疗中的成功应用也提示，抗血管生成治疗在胃癌的治疗中能够发挥作用。
近年来，免疫治疗开始成为肿瘤治疗领域的热点。2015年ASCO-GI年会上，一项探索抗PD-1单克隆抗体Pembrolizumab(MK-3475)治疗晚期胃癌的临床结果与PD-L1表达的关系的研究(KEYNOTE-012)获得了诸多学者的关注。该研究中，PD-L1表达的晚期胃癌患者共有39例，中位随访时间8.8月，13例患者仍然在接受治疗；Pembrolizumab显示出良好的生物学活性，客观缓解率22.2%，中位疗效持续时间24周，半年PFS和OS分别为24％和69%。在这样一个结果的鼓舞下，目前针对Pembrolizumab已经开始了它的二期研究，将270例患者随机分入单纯免疫治疗和免疫治疗联合化疗组，该研究有望回答如下几个问题：免疫治疗与化疗是否可以联用，纳入IV期初始胃癌患者可以回答免疫治疗在一线治疗中的作用，以及进一步分析PD-L1的生物标志物作用。而与此同时，在肺癌中大放异彩的Nivolumab也正在进行针对日本胃癌患者的三期RCT研究，将既往治疗过的晚期胃癌患者随机分入Nivolumab治疗组和安慰剂组，研究预计纳入480例患者。相信这两项研究结果的公布，有望确立免疫治疗在胃癌治疗中的作用。胃癌治疗或将迎来更加丰富多彩的时代。
四、总结
在诸多新的治疗方法层出不穷的时代，我们对胃癌的诊疗应该遵循规范化诊治的原则，对新方法、新药物和新技术的应用，应建立在循证医学的基础上进行。在切实的证据基础上，更加微创的治疗才能在早期胃癌的治疗中大放异彩，局部进展期胃癌的手术范围才能得到规范，综合治疗的理念才能进一步改善患者的预后，诸多新药物才能在晚期胃癌患者中得到规范应用。
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