▎药明康德内容团队编辑
前两天，知名德国生物技术公司BioNTech创始人在接受采访时表示，他们基于mRNA技术的抗癌疫苗最快可能在2030年前上市。这条新闻快速登上热搜，并引起媒体广泛报道。什么是mRNA癌症疫苗？目前mRNA癌症疫苗研究进展如何？是否打一针mRNA疫苗癌症就能痊愈？
近日，国际肿瘤领域权威期刊《柳叶刀》子刊THE LANCET Oncology发表重磅综述，为我们详细阐述mRNA癌症疫苗的前世今生。综述强调，mRNA癌症疫苗或能在未来成为早期癌症患者或早期癌症术后患者的有效治疗策略。此外，癌症疫苗与其他疗法的联合（如mRNA癌症疫苗联合免疫疗法）有望为癌症患者的治疗带来全新机遇。
截图来源：THE LANCET Oncology
mRNA癌症疫苗的优势
接种癌症疫苗的主要目的是为了诱导或增强有效的抗肿瘤免疫应答。具体而言，经过改造的mRNA主要通过自体树突状细胞，或mRNA载体制剂进入癌症患者体内，并激活人体相关免疫细胞（CD8 和CD4 T细胞）。
1996年首个mRNA癌症疫苗研究开展，该项研究的结果首次表明，RNA冲击的树突状细胞是体内外强效的抗原呈递细胞。经历了20多年的技术发展，目前mRNA的结构、稳定性以及药物递送方式等都得到了不断的优化，我们可以看到目前海内外多项临床试验正在招募癌症患者，用以探索mRNA疫苗的疗效。
相比其他类型疫苗，mRNA疫苗的优势主要表现为：首先，mRNA疫苗耐受性良好、容易降解，并且不会整合至宿主基因组中；其次，mRNA分子不具有传染性，但mRNA疫苗具备同时诱导体液免疫和细胞介导性免疫的潜力；最后，mRNA疫苗可高效率、低成本、大规模生产。
目前mRNA疫苗的给药途径包括：皮内注射、皮下注射、鼻内给药、淋巴结内给药、肌肉注射、肿瘤内注射以及静脉给药。此外，从递送方式而言，mRNA疫苗可通过体外mRNA转染的树突状细胞进行肿瘤抗原递呈，而目前绝大多数mRNA疫苗也使用脂质纳米颗粒直接进行mRNA的递送。
▲mRNA癌症疫苗作用机制（图片来源：参考资料[1]）
mRNA癌症疫苗最新临床进展
总体而言，目前mRNA癌症疫苗正在探索的治疗领域涉及肺癌、结直肠癌、胰腺癌、头颈部肿瘤、前列腺癌、三阴性乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤以及胶质母细胞瘤等。
裸RNA癌症疫苗
裸RNA癌症疫苗直接利用缓冲溶液递送mRNA分子（皮内注射或淋巴结内注射）。在过去的5年中，裸RNA癌症疫苗的临床研究相对较少。在一项1期临床试验中，13例Ⅲ或Ⅳ期黑色素瘤患者接种了裸RNA疫苗，其中40%的Ⅳ期黑色素瘤患者出现了疫苗相关的肿瘤临床缓解。在另外一项研究队列（NCT03394937）中，转移性黑色素瘤患者接种了裸RNA疫苗ECI-006联合PD-1单抗治疗，研究结果尚未公布。
制剂型mRNA癌症疫苗
裸RNA疫苗容易被酶类降解，因此科学家们开发了多种载体制剂用以递送mRNA，如鱼精蛋白、脂质体复合物、脂质纳米颗粒等。
一项1b期临床试验评估了鱼精蛋白载体mRNA疫苗（编码6种肿瘤相关抗原）联合局部放疗治疗Ⅳ期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。分析结果显示，疫苗耐受性良好且84%的患者可检测到抗原特异性免疫反应，在26例可评估疗效的患者中，1例患者发生肿瘤部分缓解，12例疾病稳定。
一项1期剂量递增试验在晚期黑色素瘤患者中评估了脂质体复合物载体mRNA（BNT111）的安全性和疗效，其中75%的患者发生了与肿瘤相关抗原有关的免疫反应。17例接受BNT111联合PD-1单抗治疗的患者中有6例发生部分缓解，2例疾病稳定。25例接受BNT111单药治疗的患者，3例发生部分缓解，7例达到疾病稳定。
NCT04503278研究探索了mRNA疫苗（载体为脂质体复合物）联合CAR-T治疗在复发难治性晚期实体瘤中的应用（靶向CLDN6）。早期评估（治疗6周）数据显示，57%的患者发生部分缓解，14%的患者达到疾病稳定。
NCT03313778研究探索了mRNA疫苗（载体为脂质纳米颗粒）在不可切除实体瘤中的应用（个性化靶向多种新生抗原），其联合的治疗药物为帕博利珠单抗。分析结果显示，治疗诱导的新生抗原特异性T细胞并未带来严重不良事件。19例接受联合治疗的患者中有1例在接种疫苗后疾病完全缓解，2例部分缓解，5例疾病稳定。
树突状细胞疫苗
总体而言，mRNA转染的树突状细胞疫苗能够诱导较低程度的T细胞免疫反应并产生较低水平的临床疗效。但是一些研究表明，树突状细胞疫苗能预防或延缓疾病复发，并潜在延长患者总生存期。
mRNA癌症疫苗的未来
当前绝大多数临床探索中的mRNA癌症疫苗是治疗性疫苗而不是预防性疫苗。此外，多项mRNA癌症疫苗相关临床试验正在招募患者，其中mRNA疫苗的作用均是为了诱导mRNA介导的抗肿瘤缓解效应。总体而言，有不少的研究均采用了mRNA癌症疫苗的联合治疗方案，联合的方案通常为免疫疗法（如PD-1单抗、细胞免疫疗法CAR-T）。
若想通过单药应用mRNA疫苗就充分诱导抗肿瘤免疫应答，那么mRNA疫苗不仅可能需要多次接种，且疫苗效力也需足够强。单药应用mRNA癌症疫苗可能成为早期癌症患者或早期癌症术后患者的有效治疗策略。考虑到晚期癌症病灶高度免疫抑制性的肿瘤微环境，单药应用mRNA癌症疫苗治疗晚期癌症目前来看并不现实。
综述强调，治疗性mRNA癌症疫苗与其他免疫治疗策略，如免疫检查点抑制剂、溶瘤病毒、过继性细胞疗法等联合应用更有可能获得成功。事实上，目前接受这些联合治疗的患者在研究中的确表现出令人鼓舞的临床疗效。需要指出的是，目前肿瘤治疗领域亟需既能改善患者缓解率，又能延长患者无进展生存（PFS），同时并不会不诱导严重副作用的联合治疗方案，而低毒性的mRNA癌症疫苗显然是充满潜力的可联合策略。
尽管目前许多mRNA癌症疫苗相关临床试验仍处于早期研究阶段，但是这一研究领域进展很快。例如，2021年11月，BioNTech的癌症疫苗BNT111基于1期试验的结果就获得了FDA快速通道资格。总体而言，治疗性mRNA癌症疫苗的未来值得期待。
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