乳腺癌前哨淋巴结活检研究进展

孙永辉，陶维阳

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

　　近年来，乳腺癌的发病率越来越高，乳腺癌治疗方式也在不断改进，但手术仍然是早期乳腺癌治疗的主要手段。对于早期乳腺癌，前哨淋巴结活检术（SLNB）是一种安全、精确的手术方式，已逐渐替代腋窝淋巴结清扫术（ALND）成为早期乳腺癌治疗的标准术式。随着研究的深入，SLNB的应用范围更广，术后生活质量显著改善，但其操作尚需要进一步统一规范。在前哨淋巴结微转移、宏转移、前哨淋巴结活检阳性的老年患者以及新辅助化疗的前哨淋巴结活检等方面尚未达成共识，还需要更多大型多中心前瞻性的随机试验来进一步论证。

原文参见：现代肿瘤医学. 2017;25(4):634-637.

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　　女性早期乳腺癌最重要的预后因素之一是腋窝淋巴结的状态，前哨淋巴结（SLN）指最早接受肿瘤区域淋巴引流和发生肿瘤转移的第一站淋巴结，SLNB已经成为评估癌细胞是否沿淋巴管转移扩散的标准。SLNB因为其灵敏度高、假阴性率低、损伤小的优点，已逐渐替代ALND成为早期乳腺癌的标准术式。本文就SLNB的适应证及禁忌症、示踪技术、预后、前哨淋巴结阳性的老年患者、新辅助化疗的前哨淋巴结活检等方面进行综述。

　　1　SLNB的适应证及禁忌症

　　SLNB作为一种手术方式，严格掌握适应证和禁忌症有助于提高SLNB准确性，除了炎性乳腺癌和临床N2期腋窝淋巴结已病理确认腋窝淋巴结有转移是禁忌症外，SLNB的应用范围很广。导管内癌及早期浸润性乳腺癌，临床腋窝淋巴结阴性或淋巴结穿刺活检阴性都是SLNB的适应证【1】。对于既往有乳房手术和腋窝手术史，预防性乳房切除【2】以及新辅助化疗前的患者亦可行SLNB【3】。

　　2　SLNB的示踪技术

　　2.1　示踪方法

　　目前示踪方法主要有染料法、术中放射性同位素引导法、术中放射性同位素引导法合并术前淋巴显像法及染料同位素结合法。染料主要包括亚甲蓝（mythylene blue）、专利蓝（patent blue violet）、纳米炭（carbon nanoparticle）、吲哚菁绿（ICG）等，国内主要用亚甲蓝。荧光染料法是最近几年新兴的前哨淋巴结标记方法，荧光试剂主要用吲哚菁绿，吲哚菁绿的波长在800nm左右，可用荧光成像仪实时监测淋巴引流，便于手术，准确率较高【4】。上述染料在假阴性率和成功率方面是相似的。经过完整的学习曲线，染料法可以单独用于前哨淋巴结检测，但是更依赖于医生的经验。放射性同位素主要用锝99硫胶体标记，以γ探测仪计数器探测热点，准确摘取前哨淋巴结。其准确率较高，可单独用于前哨淋巴结标记，但需要核医学科配合。染料与核素联合法可提高检出率及准确率，降低假阴性率【5】，能够更为精确地识别并找到全部的SLN。

　　2.2　示踪剂注射部位及时间

　　示踪剂可注射在肿瘤周围乳腺实质内、肿瘤表面皮内或皮下、乳晕下。前哨淋巴结活检术的早期研究均选用肿瘤周围乳腺实质内注射示踪剂的方法，能够精确反映自原发肿瘤的淋巴引流。但是如果肿瘤部位位于外上象限，且示踪剂为同位素时，会因为原发肿瘤部位过高的放射性本底干扰腋窝SLN的检出。由于内乳淋巴结位置较深，靠近胸大肌的表面，一般需注射在腺体内或肿瘤周围。各种示踪剂对内乳淋巴结的检出率均较低，而内乳淋巴结的状态与治疗及预后也密切相关，目前一般根据腋窝淋巴结状态来决定是否对内乳淋巴结进行放疗处理。乳晕区注射可以更为迅速地到达腋窝，而且可以用于不可触及的肿瘤或多中心的病变。当肿瘤位于外上时，使注射点远离腋窝，减少同位素散射的干扰。而皮内注射定位成功率更高，染料弥撒更迅速，可以缩短手术时间。蓝染染料一般于术前15min左右皮下或皮内注射比较理想【6】，核素示踪剂一般于术前3h～18h皮下或皮内注射【7】。

　　示踪剂注射后乳房按摩可增加乳房局部压力，促进淋巴引流，可以提高SLNB成功率。然而乳房按摩可能使肿瘤细胞和良性导管上皮细胞进入SLN，SLN内的肿瘤或上皮细胞团直径不超过1mm。并未造成周围的间质反应，不具备转移灶的特征。因此按摩可以刺激示踪剂快速进入乳房间质及淋巴管，有助于检出SLN，但并不增加肿瘤播散的机会。

　　3　SLNB对预后的影响

　　3.1　SLNB可以改善患者术后的生活质量

　　ALND术后患者的并发症比较多，如上肢淋巴水肿、上肢麻木，严重的影响了患者的生活质量。SLNB因其创伤小，术后患者的上肢水肿发病率降低，感觉缺失减少。并发症发生概率明显减少，患者术后的生活质量明显改善。

　　随访3年的ALMANAC【8,9】研究结果表明，SLNB组与ALND组相比，SLNB组上肢麻木（8.7%比19%，P＜0.001）和上肢淋巴水肿（7%比14%，P=0.002）的发生概率显著低于ALND组，生活质量显著改善（P＜0.001）。何婕等【10】用SF-36量表评价SLNB与ALND术后患者的生活质量的研究发现，SLNB组的生理功能、社会功能、情感功能、精神健康、总体健康评分均显著高于ALND组（P均＜0.05）。徐胜昔【11】和崔宁等【12】人的回顾性研究都证明SLNB比ALND术后的并发症明显减少（P均＜0.05）。对2005年-2010年461例行SLNB与ALND术的早期乳腺癌患者进行回顾性研究，曾云龙等【13】发现SLNB与ALND组术后患侧上肢感觉异常（3.7%比73.2%，P＜0.0001），患侧上肢水肿（0比10.9%，P＜0.0001），该研究说明SLNB比ALND的并发症明显减少。中国前哨淋巴结活检多中心协作研究CBCSG-001试验最新资料报告证实接受SLNB的患者术后并发症明显少于行ALND术的患者（P＜0.001）【14】。因此与ALND相比，SLNB减少并发症的发生率，患者的生活质量显著提高。

　　3.2　SLNB不影响患者生存

　　SLNB与ALND相比，虽然手术范围缩小了，但已有多项试验证实行SLNB并没有影响患者的生存。美国国家外科辅助乳腺及肠道计划（NSABP）B-32试验是从1995年5月1日到2004年2月1日在美国和加拿大80个研究中心进行的大型随机临床试验，该试验共纳入5611例可行手术的乳腺癌患者，分为SLNB＋ALND组和仅行SLNB组（仅在SLN阳性时才行ALND）。在SLN阴性的患者中，SLNB＋ALND组与仅行SLNB组（仅在SLN阳性时才做ALND组）相比，总生存期（OS，91.8%比90.3%，P=0.12），无病生存（DFS，82.4%比81.5%，P=0.54）和区域控制（RC，P=0.22）都没有统计学差异【15】。此外，Veronesi【16】等发表了一项中位随访10年的研究，研究结果表明SLNB组和ALND组在SLNB阴性时乳腺癌相关事件或总生存期方面没有统计学差异。

　　ACOSOG-Z0011试验证实【17】，在临床未触及腋窝肿大淋巴结的T1-2期浸润性乳腺癌中，当有1～2个前哨淋巴结转移时，仅行SLNB不会比ALND的生存降低。国际乳腺癌研究小组的23-01试验【18】（IBCSG23-01），将前哨淋巴结微转移（＜2毫米）的T1-2期浸润性乳腺癌患者随机分到ALND组或仅行SLNB组，主要研究终点包括5年无病生存和总生存率。ALND组的患者中有89%进行了辅助放疗，只进行SLNB组的患者有92%进行了辅助放疗。ALND组与仅行SLNB组治疗的患者在总生存率上没有显著地统计学差异。在ACOSOG-Z0011试验背景下，一些试验结果支持部分前哨淋巴结转移的患者可以仅行SLNB。大多数乳腺协会及外科协会已发出共识声明，对于T1-2期浸润性乳腺癌有1～2个前哨淋巴结微转移的患者进行保乳术和全乳放疗后，可以不行腋窝淋巴结清扫术。对于全乳切除的SLN微转移患者，未行腋窝淋巴结清扫术的患者，处理与宏转移患者相同。

　　前哨淋巴结宏转移的患者约50%会发生非前哨淋巴结转移，其标准治疗方法为ALND，ALND可以获得准确的分期，为后续治疗提供精确的指导【3】。虽然St.Gallen共识建议，对于未接受过新辅助治疗的临床T1-2期、临床检查腋窝淋巴结为阴性、但病理检查1～2枚SLN宏转移且会接受后续进一步辅助全乳放疗及全身系统治疗的保乳患者，可免除ALND，中国专家团对此持审慎态度。目前仅不足半数专家同意将Z0011和AMAROS临床试验研究结果用于中国临床实践【3】，尚需进一步的循证医学证据。

　　4　老年患者前哨淋巴结阳性

　　老年患者通常伴有其他基础疾病，有其群体的特殊性。老年患者乳腺癌侵袭性低，发展缓慢，病程长，肿块较大，但一般腋窝淋巴结转移程度低，倾向于惰性肿瘤。老年乳腺癌患者一般雌激素水平较高，内分泌治疗效果较好【19,20】。且淋巴结有免疫功能。因此，有文献支持乳腺癌老年患者即使SLN阳性，SLNB代替ALND也是可行的【21】。

　　鉴于SLNB损伤小，灵敏度高，可重复操作，SLNB已被证实在年龄≥70岁的老年患者前哨淋巴结阴性时，也是一项安全和精确的操作【22,23】。SLNB可以减少老年患者过度治疗的风险，将风险最小化【24】。Javid【25】等指出在前哨淋巴结阳性时完成ALND，并没有提高65岁以上乳腺癌患者的总生存和特异生存率。在五年的回顾性研究中，前哨淋巴结阳性完成ALND（n=4586）与前哨淋巴结阳性未行ALND（n=629）的患者的五年总生存没有统计学差异（84%比83%，P=0.24）【26】。此外，乳腺癌五年特异性生存率（94.6%比91.6%，P=0.46）也没有显著的统计学差异。为确认该回顾性调查结果，还需要一些前瞻性的数据来论证。总之，对于老年患者乳腺癌，推荐SLNB评估腋窝淋巴结状态。

　　5　前哨淋巴结活检与新辅助化疗

　　新辅助化疗（NAC）是指在实施局部治疗方法（如手术或放疗）前所做的全身化疗，目的是缩小肿块、杀灭看不见的转移细胞，以利于后续的手术、放疗等治疗。SLNB在NAC前进行还是NAC之后进行，一直是争议的热点。SLNB在NAC之前进行可以降低新辅助化疗造成的淋巴结假阴性率。Kuehn等【27】证实经过新辅助治疗后的患者与未行新辅助治疗的患者相比，前哨淋巴结假阴性率较高。前哨-新辅助实验（SENTINA）【26】是在德国和奥地利的103家机构中进行的一项前瞻性研究。在1737名接受治疗的患者中，有1022名女性在NAC前进行了SLNB，检出率为99.1%。NAC后有592人从临床淋巴结阳性转变为临床淋巴结阴性，在这些人中前哨淋巴结检出率为80.1%，假阴性率为14.2%。在新辅助化疗后转变为淋巴结阴性的患者进行了SLNB和ALND，仅摘取1个淋巴结的假阴性率为24.3%，摘取2个淋巴结的假阴性率为18.5%。NAC前SLN病理学阳性（宏转移）的患者，在新辅助化疗后进行了第二次SLNB的前哨淋巴结检出率为60.8%，假阴性为51.6%。因此，SLNB在NAC前进行是完全可行的，SLNB在NAC之前进行比在NAC之后进行更可靠，假阴性率更低。

　　付彤等【28】发现，NAC后SLN的检出率和假阴性率分别为100%和8.1%，NAC前SLN的检出率和假阴性率分别为100%和7.1%，这可能跟本研究同时应用核素与蓝染料提高了检出率有关。Kelly等【29】对1966年-2007年的24个试验结果进行回顾性分析，发现NAC后进行SLNB，检出率为89.6%，假阴性率为8.4%。Rebollo-Aguirre等【30】和Canovese等【31】的研究结果示NAC后行SLNB的检出率为96.5%～96.7%，假阴性率为5.1%～8.3%。这几项试验均证明NAC后行SLNB也是准确可行的。这些试验入组患者例数少，试验设计及示踪剂的选取不严格一致，尚无法得出确切的理论指导临床实践。随着示踪剂种类增加，我们期待检出率的增高和假阴性的降低，NAC后SLNB更加高效可靠地反映腋窝淋巴结的状态。

　　目前，SLNB在NAC前进行是完全可行的，但尚不推荐新辅助化疗后SLNB，还需要更多临床随机对照试验结果来进一步验证。

　　6　结论

　　总之，SLNB是一种安全、可靠的手术方式，是乳腺癌外科手术发展史的一个里程碑，是早期乳腺癌外科治疗的标准术式，在部分患者中可以作为乳腺癌的标准治疗替代ALND。随着前哨淋巴结活检术技术的日臻成熟，以及对乳腺癌生物学研究的日益完善，前哨淋巴结活检术的适应证在不断扩展，绝对禁忌症不断缩小。更多患者在不影响无病生存率及总生存的前提下，明显改善了生活质量，有利于其快速康复和尽快回归家庭及社会。越来越多的循证医学证据试图解答有争议的问题，我们期待不远的将来能够更加规范SLNB的应用，指导临床实践。

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