乳腺癌新辅助化疗病理学完全缓解与生存获益的研究进展

李晓瑛，曹彧，王玉颖，金锋

中国医科大学附属第一医院

　　乳腺癌的治疗理念已经从局部疾病转变为全身疾病，随着近几年的研究，新辅助化疗的治疗方式被应用的越来越广泛，它不仅可以缩小肿瘤的大小，达到可手术切除的目的，而且可以使有保乳意愿的年轻患者实现保乳，同时也间接的起到体内药敏试验的效果，更好地指导手术后的化疗方案选择。新辅助化疗后病理学完全缓解（PCR）被认为是长期生存获益的替代指标，受到越来越多的关注。

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　　乳腺癌已经成为一种全身性疾病。对于分期较晚，或者是肿物较大且有保乳意愿的患者，新辅助化疗则是在局部治疗之前的首选的治疗方案。新辅助化疗后达到病理学完全缓解（PCR）是远期生存获益的一个重要的预后因素。新辅助化疗是术前的辅助化疗，疗效等同于术后的辅助化疗，其意义在于，可以使肿瘤降期以利于手术完整切除，或者变不可手术为可手术，对于肿瘤较大且有保乳意愿的患者可以提高保乳率，同时也起到了体内药敏试验的作用，指导术后的全身辅助治疗的选择从而提高患者的生存结局。而新辅助化疗后获得PCR与远期生存获益的相关性尤为重要。

　　1　PCR的定义

　　目前采用的新辅助化疗后PCR的定义主要有三种：①ypT0ypN0，乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺恶性肿瘤细胞；②ypT0/isypN0，乳腺原发灶及腋窝淋巴结均无乳腺浸润性癌细胞成分，但在乳腺上允许导管内癌的成分存在；③ypT0/is，仅乳腺原发灶无浸润性癌细胞成分。近年来许多大型的临床新辅助化疗方面的试验研究，均采用这三种定义：Neosphere【1】和NeoALTTO【2】采用的PCR的定义为ypT0/is，GeparQuinto【3】和NOAH【4】采用的PCR的定义为ypT0ypN0，BIG01-06/EGF106903【5】采用的PCR的定义为ypT0/isypN0。由美国FDA建立的CTNeoBC【6】的综合性试验研究分析中，将2015年前有关新辅助化疗的临床研究试验进行综合汇总分析，其中比较了三种PCR的定义与远期生存获益的相关性分析，从而进一步的明确PCR的定义，分析结果表明：ypT0ypN0和ypT0/isypN0的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）对比ypT0/is有更显著的改善，而ypT0ypN0和ypT0/isypN0的PFS（无进展生存期）和OS（总生存期）是相似的。也有其他研究显示不同的结果，德国的GBG和AGO-B研究机构综合了7个临床前瞻性的新辅助化疗方面的试验，入组了6377个病例样本，新辅助的化疗方案是3CEF＋3T，结果表明ypT0ypN0比起ypT0/isypN0将获得更久的生存获益，其DFS（无病生存期）和OS均显著改善【7】，也就是说PCR严格意义上定义为ypT0ypN0，但是如此的定义在临床上很难达到，遂目前在临床实际工作中，对于PCR的定义多采用ypT0ypN0或是ypT0/isypN0。

　　2　PCR与乳腺癌分型

　　临床上乳腺癌根据分子分型分为四个类型，分别是管腔A型（ER阳性和/或PR阳性，HER2阴性），管腔B型（ER阳性和/或PR阳性，HER2阳性），HER2扩增型（ER阴性/PR阴性/HER2阳性）和三阴性型（ER阴性/PR阴性/HER2阴性）。其中侵袭性较强的三阴性和HER2扩增型乳腺癌，新辅助化疗后获得PCR的概率明显高于侵袭性相对弱的乳腺癌类型；在HER2扩增型的乳腺癌类型中，雌孕激素受体阴性者比起雌孕激素阳性者新辅助化疗后更容易获得PCR；在激素受体阳性且低组织分级的乳腺癌类型，新辅助治疗后获得PCR的比率极低，而在激素受体阳性者，高组织分级的乳腺癌亚型的新辅助化疗获得PCR的比率是低组织分级的亚型的两倍左右【8】。

　　3　PCR与远期生存获益的相关性

　　2015年发表在《柳叶刀》的CTNeoBC【6】的综合性试验研究分析，是目前第一个大型的最具权威性的新辅助方面的综合临床研究，其融合了近几年国际上相对大样本的新辅助临床试验研究，入组了11955例样本，无进展生存期的中位随访时间是5.40年（95%置信区间：5.33～5.44），总生存期的中位随访时间是5.37年（95%置信区间：5.31～5.43），最长随访时间达到18年，研究表明新辅助化疗后获得PCR将取得更长久的PFS和OS，也就是说PCR与远期生存获益显著相关（PFS：HR=0.48，95%置信区间：0.43～0.54；OS：HR=0.36，95%置信区间：0.31～0.42）。在不同的乳腺癌类型新辅助化疗后获得PCR与PFS和OS的相关性分析结果表明：①管腔A型（ER阳性和/或PR阳性，HER2阴性）乳腺癌新辅助化疗后获得PCR，其PFS显著高于未获得PCR者（PFS：HR=0.49，95%置信区间：0.33～0.71；OS：HR=0.43，95%置信区间：0.23～0.71）；在管腔A型（ER阳性和/或PR阳性，HER2阴性）乳腺癌中，其组织学分级高的亚型新辅助化疗后获得PCR与PFS的相关性显著高于组织学低的亚型；②HER2扩增型（ER阴性/PR阴性/HER2阳性）乳腺癌和管腔B型（ER阳性和/或PR阳性，HER2阳性）乳腺癌，新辅助化疗后获得PCR，其PFS也是显著高于未获得PCR者，尤其是HER2扩增型（ER阴性/PR阴性/HER2阳性），其获得新辅助化疗后PCR与长期的生存获益显著相关，并且明显优于管腔B型（ER阳性和/或PR阳性，HER2阳性）乳腺癌；③三阴性（ER阴性/PR阴性/HER2阴性）乳腺癌新辅助化疗后获得PCR与PFS和OS的改善是最为显著相关的（PFS：HR=0.24，95%置信区间：0.18～0.33；OS：HR=0.16，95%置信区间：0.11～0.25）。Li等【9】的回顾性临床研究中，入组了237例2012年～2014年间的新辅助化疗患者，其结果也表明，三阴性和HER2扩增型乳腺癌新辅助治疗后获得PCR比率显著高于管腔型【9】。

　　Niu等【10】的临床研究结果也得到同样结论。近期发表的关于新辅助治疗的其余临床试验研究也肯定了这一观点，其中包括HannaH三期开放式随机的临床新辅助化疗，其研究结果表明，对于HER2阳性的乳腺癌，新辅助化疗后获得PCR可显著改善患者的无病生存期和总生存期【11】。EORTC10054随机的二期临床研究收集了2010年～2013年的来自14个研究中心的128例新辅助治疗的患者，其结果表明，对于HER2阳性的乳腺癌，新辅助化疗同时联合曲妥珠单抗和贝伐单抗后达到PCR（ypT0/isypN0）的比率比起联合曲妥珠单抗或者贝伐单抗治疗后达到PCR的比率有一定数量的增加【12】。Mayer等【13】的一个小样本的HER2扩增的乳腺癌患者的新辅助化疗联合曲妥珠单抗后获得PCR与长期的生存获益相关性的临床研究结果表明，获得PCR的患者4年的无病生存期达到92.9%，而未获得PCR的患者其4年的无病生存期只有72.4%，说明新辅助治疗后获得PCR与长期的临床获益有显著的相关性。GBG40-GeparQuattro的临床研究也表明新辅助治疗后获得PCR与长期的临床获益有显著的相关性【14】。来自欧洲的7个研究机构的2007年～2010年的临床研究中，对于HER2阳性的乳腺癌，新辅助化疗联合曲妥珠单抗将提高获得PCR的比率，并且在新辅助治疗阶段和术后辅助治疗阶段均加入曲妥珠单抗比起只在术后辅助治疗阶段加入曲妥珠单抗将获得更久的生存获益【15】。来自5个研究中心的1017例HER2阳性的乳腺癌新辅助治疗的临床研究，其结果表明，在新辅助治疗方案中联合拉帕替尼和曲妥珠单抗将提高达到PCR的比率，从而获得更长久的DFS和OS【16】。来自6个随机临床试验1155例患者的研究，对于HER2阳性，HR阴性乳腺癌，新辅助化疗联合曲妥珠单抗和拉帕替尼获得PCR比率显著高于单纯新辅助化疗治疗组【17】。来自36个研究机构的5768例HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的临床研究，其结果也表明获得PCR与DFS以及OS显著相关【18】。一个回顾性的新辅助临床研究表明，对于激素受体阴性的患者，在CEF方案中加入紫衫或者曲妥珠单抗将达到更高的PCR比率，从而获得更久的生存获益【19】。Villarreal-Garza等【20】对1639例接受新辅助治疗的年轻患者进行临床研究分析，其中316例≤40岁，1323例＞40岁，结果表明，新辅助化疗后获得PCR与临床的长期生存获益显著相关，但是对于HR阳性，HER2阴性类型乳腺癌且≤40岁的年轻患者群体而言，这种相关性并不明朗。Li等【21】的回顾性临床研究中，入组了186例新辅助化疗患者，中位随访时间达到48.1个月，其中42例患者达到PCR（ypT0/isypN0），结果表明，对于三阴性乳腺癌患者，紫衫为主的新辅助化疗方案获得PCR的比率显著高于蒽环为主的治疗方案，并且获得显著改善的PFS，提出了对于三阴性乳腺癌患者而言，可以将PCR作为PFS的替代终点。

　　但是到目前为止，新辅助化疗后获得PCR还不足以成为PFS和OS的替代终点。所谓替代终点，可被接受认可的标准是需要达到在病例的个体化水平以及试验水平上都有显著的相关性，而对于新辅助化疗而言，虽然在病例的个体化水平上的分析是有显著相关性，但是对于目前存在的临床试验分析中不能建立一个试验水平的相关性，在临床上通常会出现类似的这种差异，这往往造成了我们的困惑。患者水平上的分析其本质是一种反应分析，无论治疗方案是什么，只是对比获不获得PCR与临床长期获益的相关性，这种个体化水平上的分析是有意义的，对于预测改善的生存期与获得PCR的相关性，因为反应性分析是不依赖治疗方案差异而独立的，但正因为如此，这种层面上的分析，对于比较不同治疗方案带来的PCR比率的增加与其是否能导致的更优的临床获益是无法有利说明的，但是这种病例水平的反应性分析的重要性不可忽视，它提供了对于患者而言个体化治疗方案选择的有利参考。同时考虑到这种改善的相关性，在未来对于新药是有一定临床指导意义的，也就是说如果一个化疗新药可以导致更多的PCR比率，那么这种药物可认为会导致更好的生存获益和更久的生存期。

　　4　术前准确预测PCR

　　在临床工作中，基于获得PCR与显著的长期获益的相关性，更准确的在术前预测哪些患者达到PCR以及评估PCR的标准化操作比较重要。因为只有进行手术，做了病理检测才能判定是否达到PCR，那么在术前能否准确预测PCR就可能是导致化疗的欠缺以及过度治疗的重要原因，也为选择合适的手术时间起到了关键的决定性作用。因此，目前急需找到一个有效的方法在术前正确预测评估是否新辅助化疗后已经达到了PCR。目前评估的手段，除了临床上的视、触诊、彩超、钼靶，还有MRI、PET-CT都在实际应用有着一定的指导意义，（ACRIN）6657试验【22】入组了216例患者进行比较分析，认为MRI比起临床常用的钼靶超声的预测评估新辅助化疗后的病理反应具有更好的预测价值。TBCRC017试验【23】入组了来自八个医疗机构2002年～2011年期间的746例患者，MRI对于预测PCR的准确性达到74%。Fatayer等【24】对166例接受新辅助治疗的患者利用MRI进行监测治疗情况的临床研究表明，MRI预测新辅助化疗后是否达到PCR的准确率达到93.1%，是具有极高敏感度的，尤其对于三阴性乳腺癌以及HR阳性/HER2阳性和高组织学分级的乳腺癌患者其具有极高的预测准确度。Bae等【25】对2004年～2010年间132例三阴性乳腺癌新辅助治疗的患者利用MRI进行监测治疗情况的临床研究表明，MRI图像的特点变化对预测新辅助治疗后是否达到PCR准确性以及与无病生存期具有显著的相关性。Tudorica等【26】提出应用DCE-MRI预测新辅助化疗后病理反应。一项系统回顾与荟萃分析【27】对1992年～2015年间在Pubmed、Scopus、Springer上可以检索到的关于预测评估新辅助化疗后达到PCR方面的文章进行分析，表明PET/CT更具有高敏感型，而MRI更具有特异性，Ueda等【28】的临床研究结果也支持FDG-PET/CT的预测价值。因此，在未来的临床实际工作中，可以将两者相结合来共同进行新辅助化疗后病理反应的预测评估。近年来对于新辅助化疗后疗效情况评估及病理反应情况的预测因素的研究不断增多，来自土耳其的乳腺癌新辅助治疗临床研究中，入组了4423例患者，其结果表明，对于新辅助治疗后能否获得PCR，肥胖是一个重要的独立预测因素，同时也是减少PFS和OS的因素【29】。新辅助治疗后，NK细胞增加与获得PCR的比率呈显著相关性【30】。Chen等【31】的回顾性临床研究中，入组215例2001年～2010年间的新辅助治疗的患者，其结果表明，治疗前的中性粒细胞/淋巴细胞（NLR）与新辅助后获得PCR的比率显著相关，并且是PFS的独立预测因子。来自五个临床试验入组967例患者的新辅助前瞻性研究表明，对于HER2阳性，HR阳性的乳腺癌，PIK3CA突变组其应用拉帕替尼联合曲妥珠单抗新辅助治疗后获得PCR的比率显著低于其他亚组【32】。对于HER2阳性乳腺癌，联合贝伐单抗和曲妥珠单抗的新辅助化疗的临床试验研究，其结果表明，血清高MMP-2水平和低MMP-9水平获得PCR的比率将增加，预示更好的生存获益【33】。Li等【34】入组了205例三阴性乳腺癌患者接受新辅助化疗后，BRCA1突变携带组获得PCR的比率高于未携带组，但不具备统计学意义。

　　5　标准化操作评估PCR

　　在新辅助化疗后进行手术过程中，对于评估是否达到PCR的手术以及病理检测上的标准化操作尤为重要，2015年的ESMO指南就明确的推荐，采用了BIG-NABCG联合研究分析【35】，其入组了来自25个临床试验机构的28个新辅助化疗方面的试验研究，总结了目前的标准化操作方式：①多学科联合；②在瘤床处放置金属夹作为标识；③手术中切除的组织在放射线下照射找到可疑区域，将其层层剖取，显微镜下进行病理检测；④通过术中肉眼的大体观察画出可疑组织区域，然后层层剖取在显微镜下进行病理检测。

　　6　结语

　　乳腺癌作为一种全身性疾病，全身性治疗与局部治疗相结合的综合性治疗方式得以认可，对于新辅助化疗后获得PCR将显著改善生存结局的，获得更久的生存获益，尤其是相对侵袭性高的乳腺癌类型（三阴性乳腺癌和HER2扩增型乳腺癌）新辅助化疗后更易获得PCR因此将带来更久的生存获益，并且更好的生存质量，但到现在为止，临床的试验结论仍不足以证实PCR可作为PFS和OS的替代终点。

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原文参见：现代肿瘤医学. 2017;25(3):502-505.