作者：黄芳华，朱飞鹏，笪红远，韩玲（国家食品药品监督管理总局药品审评中心）
近年来，中药儿科用药成为新药开发的一个热点，申报品种逐渐增多，主要包括几种情况: ①直接针对儿童人群用药的新药申请。②已上市制剂，在成人用药基础上增加儿童适用人群。③其他，如以适合儿童使用为目的的改剂型品种，实际是改剂型同时增加儿童适用人群。审评发现该类申请存在的主要问题是大部分品种前期研究未重视儿科用药的特殊性，申请临床试验时未能提供支持儿科用药的针对性安全性试验资料。
由于儿科人群的特殊性，对其安全性评价应特别关注。本文结合审评中遇到的相关问题，对中药儿科用药非临床安全性评价提出了一些初步建议，供申请人和研究者参考。
1 进行幼年动物毒理学试验的必要性和意义
支持儿科患者药物开发的非临床研究的主要目的是为了获得不同于成年研究中所见的潜在安全性特性的信息。
由于成人与儿童脏器功能及代谢特征存在差异，可能会影响到药物安全性特征。成熟体系与未成熟体系之间的内在差异，可能导致儿童中出现一些在成人中观察不到的毒性或耐受力(如出生后生长和发育可影响药物的处置和作用) ，因此用于评估药物对儿童潜在毒性的幼年动物资料具有重要价值。另一方面，采用常规动物进行的毒理学试验存在局限性，如幼年动物试验与常规毒理学试验的关注重点不一样，幼年动物试验是评估受试物对动物出生后生长和发育的影响，而非临床发育毒性试验通常关注出生前发育，对出生后的影响仅进行有限的评估; 常规毒理学试验采用的啮齿类动物和非啮齿类动物的年龄范围有差异，年龄差异使得不能评估儿童用药关注的终点指标，尤其是未成熟动物的生长过程。而在出生后有显著发育的器官系统，被认为是儿童中最易受药物毒性影响及对药物毒性风险最高的器官系统，因此，主要担忧的是药物对出生后发育毒性的影响。
此外，采用幼年动物进行毒理学试验可帮助确定在生殖毒性试验中未能充分评估的、在儿童临床试验中不能充分且安全地进行测试的出生后发育毒性，可提供采用成年动物进行标准毒理学试验或成人临床试验不能获得的安全性信息。
国外常规的儿科用化学药物的安全性研究模式为: 由成年动物非临床试验支持成人临床试验，使用成人临床试验的安全性数据支持药物在儿童患者中应用。ICH M3( Ｒ2) 规定［1］: 如果儿科患者入选临床试验，以往成人用药经验的安全性数据通常能够代表最相关的信息，且该数据一般应在儿科临床试验开始前获得。在儿科人群临床试验开始前，应获得合适给药期限的成年动物重复给药毒性试验、安全药理学核心组合试验和遗传毒性试验标准组合的结果。与临床试验中儿科用药人群的年龄和性别相关的生殖毒性试验对于提供直接毒性或发育风险的信息( 如生育力和围产期发育试验) 可能也很重要。在已有的动物和人体安全性资料(包括来自于该药理学分类的其他药物的作用) 被认为不足以支持儿科试验时，才考虑进行幼年动物毒性试验。欧洲药品管理局( EMA) 则规定［3］: 当人体安全性信息和现有动物试验数据不能充分支持拟用年龄段儿科患者的安全性评价时，应考虑开展幼年动物试验。
对于中药儿科用药，其安全性研究模式不同于化学药，大多中药新药没有成人用药的上市而直接开发用于儿科适应症; 仅有一部分是原用于成人适应症而现申请扩大用于儿童适应症的。对于扩大用药人群的后者中，有一大部分为未经正规的临床试验和标准的成年动物毒理学试验，所以难以获得系统的成人用药和动物的安全性数据。
对于中药而言，处方中的药味可能已有儿科临床应用史，甚至有部分处方已在儿科临床使用过，如临床经验方、院内协定处方等。但是，当开发成新药时，其处方组成、适应症、工艺等可能与临床应用经验方发生了变化，且应用人群将更为广泛、使用情况将更为复杂，各种复杂因素可能带来安全性担忧。在此情况下，对于研发的儿科用中药新药，进行幼年动物安全性评价将具有重要意义。
基于现阶段的认识，药品审评中心通过召开专题会讨论，初步形成以下共识: ①拟用于儿童或包含儿童适用人群的中药新药，应提供幼年动物毒理学试验资料。②对于已上市的中药制剂拟增加儿童用药和/或包含儿童用药的，需具体问题具体分析，若缺乏系统的儿童用药临床安全性试验和非临床安全性评价资料的，应进行幼年动物毒理学试验。
3 幼年动物毒理学试验设计应考虑的问题
3．1 试验完成时间 为支持临床试验的安全性，为临床试验提供可参考的信息，幼年动物毒理学试验一般应在儿科用药临床试验开始前完成。
3．2 试验设计总体考虑 国外进行幼年动物试验的方式包括进行单独的幼年动物毒理学试验或改良的Ⅲ段生殖毒性试验。
进行幼年动物毒理学试验设计时，除考虑普通成年动物试验需考虑的问题外，还应考虑儿科用药的特点，如已有的毒性靶器官儿童与成人的差异、代谢特点、生长发育、神经行为等。
根据成年人或成年动物上表现出的作用特点，选择相应动物、相应指标。中药儿科用药的幼年动物毒理学试验设计应有针对性，具体问题具体分析是试验设计的基本原则。前期的成年动物毒理学试验对于幼年动物毒理试验设计具有很好的参考作用，可以提高试验设计的针对性和目的性。
3．3 幼年动物试验种属的要求 在已有成年人和动物安全性试验数据的基础上，国外通常认为采用一种相关种属( 首选啮齿类动物) 的幼年动物毒理学试验即可。原则上，试验动物种属的选择应适合于评价对拟用儿童患者较为重要的毒性终点，重复给药毒性试验首选大鼠和犬。
对于一般的中药复方新药，与常规的毒理学试验要求类似，幼年动物毒理学试验首选推荐进行幼年大鼠毒理学试验。
3．4 试验给药期限 给药期开始时的动物年龄和给药期限依赖于药物可能影响到的发育中的器官系统，并应考虑拟用儿科人群的年龄和暴露期限。试验中动物发育阶段应与拟用儿童人群相当，根据临床拟用儿童人群来确定。给药期限根据毒性靶器官的发育期确定。给药期限至少应包括与所选择种属出生后发育明显相关的阶段，但是当试验的目的是评估潜在的长期影响时，应根据拟定的治疗用药时间相对增加给药持续时间。
目前，有少数申请临床的中药新药品种提供了幼年动物毒理学试验，但有些试验仍存在一些问题，如试验动物起始年龄偏大，不能覆盖拟用儿科年龄的范围。日龄小的动物给药困难，可能是导致不选择日龄小的动物进行试验的原因之一。根据国外试验经验和国内部分GLP 中心的实践，目前已可以做到对出生后3 d 的幼年大鼠给药。
3．5 观察指标 幼年动物试验中选择合适的毒理学终点，对评价药物对发育和生长的影响是十分关键的。关于具体指标的要求，目前尚未进行深入讨论，未达成一致意见，国外相关指导原则( 如FDA，EMA 指导原则等) 可作为参考。一般认为，检测指标选择的基本原则是根据试验目的、重点担忧的脏器或指标来确定。应关注药物对出生后总体生长以及特定器官系统的出生后发育( 如骨骼、肾脏、肺脏、神经系统、免疫系统、生殖系统等) 的影响。根据对已有信息的认知( 如药理学或毒理学靶点、人用经验等) ，可设计更针对性的检测指标。在后期，课题组将加强研究、积累案例、扩大范围进行讨论，以进一步明确指标的要求。同时，我们也了解到，ICH 正在制定儿科用药非临床安全性评价方面的技术要求，我们将追踪其进展情况。
3．6 试验实施具体问题 动物数量: 参考一般毒理学试验要求，根据评价需求而确定。例如，要根据给药结束、停药后观察、亚组或卫星组设置或观察指标的需求而确定，不同的试验设计可能需求的样本量不同。
动物性别: 一般雌雄各半。
给药途径: 一般采用临床拟用途径( 除非成年动物试验已显示其他给药途径与人体给药情况更相关) 。
试验操作: 幼年动物与成年动物毒理学试验相比，试验实施上相对较为困难，面临着很多实际操作问题，如组间的交叉污染、窝效应、母鼠弃婴、给药可操作性等问题。由于大多数中药具有特殊气味且给药量大等原因，使得试验操作难度加大。但据作者了解，目前国内已有GLP 中心在这方面进行了有益的尝试。因此，建议承担幼年动物毒理学的试验单位先进行试验操作方法的探索，选择更为合适的试验操作方法。
总之，以上所提出的中药儿科用药非临床安全性评价的基本考虑，只是目前药品审评中心对此问题的一些认识。由于儿童用药人群的特殊性以及中药新药研发的复杂性，需要研究者根据具体问题具体分析的原则，对其非临床安全性试验进行合理设计、规范实施、客观分析，并对结果进行综合评价，为降低临床试验风险提供更充分的支持数据。后续药审中心将继续推进这方面工作，同时也希望研究者在实践中不断探索，积累经验。
来源：中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 24 期
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