脑代谢的新透视

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2013年4月，美国总统奥巴马宣布启动脑科学计划，中国的“脑科学与类脑科学研究”也随即启动，这一全球性的研究计划将掀起人类对大脑奥秘进行新一轮的探索热潮。脑代谢是脑科学的重要组成部分，传统的研究往往针对少数的目标代谢物进行分析，获得的信息十分有限。而采用现代的组学检测技术将能够大大提高检出物的数量，并且能够刻画它们的动态变化，从而为脑科学研究提供重要的功能性信息。

上海交通大学附属第六人民医院转化医学中心研究人员，利用高灵敏度和高分辨率的超高效液相-四极杆飞行时间质谱仪、超高效液相-三重四级杆质谱仪、气相-飞行时间质谱仪，研究了雄性Wistar大鼠脑的代谢物谱，在检测到的380个代谢物中，定量分析了其中的232个。这些代谢物从化学结构上主要分为14类型，包括脂类、酰基卡尼丁类、游离脂肪酸、胆汁酸、氨基酸、有机酸、糖类、胺类、吲哚类、苯酚类、甾体、嘌呤、嘧啶、多肽类。该研究在代谢物的数量和定量方面均远远超出了以往的文献报道。

    研究结果首次报道了在脑中能检测到20多个胆汁酸类物质，并进行了定量分析，包括9个非结合型、4个甘氨酸结合型、7个牛磺酸结合型胆汁酸。发现脑中所检测到的胆汁酸在血液中均能检测到，同时脑细胞中有胆汁酸转运体OSTα-OSTβ的表达，胆汁酸合成酶CYP8B1和CYP27A1也有表达，且大脑中还有胆汁酸合成前体24S-羟基胆固醇。因此，推测血液循环中的胆汁酸可以通过血脑屏障进入大脑；另一方面，目前还不能排除大脑中胆汁酸是来自于脑细胞自身合成的可能性，需进一步在未来的实验中予以明确。胆汁酸作为胆汁的主要成分，以往的报道大多局限于肝肠循环系统，是肠道菌群重要的代谢产物，近年来在代谢性疾病中的作用受到了广泛关注。本研究同时发现，脑中胆汁酸浓度变化与糖代谢、能量代谢有显著相关性。因此，胆汁酸有望成为研究肠-脑轴及其代谢性疾病的重要突破口。

在进一步对脑代谢物不同年龄、不同脑分区进行的相关分析中，选取了大鼠出生后1天、1周、3周、7周、9周、12周、24周、56周、111周九个年龄段，并对其中出生后7周、9周、12周、24周、56周、111周的六个时间点的大脑进行了划分，分成大脑皮层、丘脑和海马三个脑区域。研究结果显示，大脑代谢谱随着年龄的增长发生变化，以幼年和青春期期（1天-7周）最为剧烈，无论是代谢物的总数目，还是代谢水平都达到了巅峰，并以神经递质类物质、甘油磷脂、脂肪酸类、氨基酸类、糖类为主，这可能与早期神经发育代谢最为活跃有关。脑代谢谱到了青年和中年时期较为平稳，进入老年期又逐渐发生变化，一些神经毒性物质如吲哚类、胺类物质的代谢水平显示较以往上升。

不同脑分区的代谢谱同样存在显著差异，其中有34个代谢物在不同的年龄阶段显示出脑区域之间的差异。比较发现，不同年龄脑代谢谱的差异程度要远远超出相同年龄的不同脑区域。换言之，大脑在不同区域的代谢功能上略有差异，但这种差异随着年龄发生较大的变化。

脑中的脂肪酸水平随年龄的变化尤为显著，以ω-3和ω-6脂肪酸为主，这两大类多不饱和脂肪酸的水平在幼年期（出生后1周和3周为主）处于高水平，通过营养中枢神经、促进递质释放和提高供氧能力多途径促进大脑发育。由于多不饱和脂肪酸能影响机体免疫功能，ω-6具有促炎作用，而ω-3具有抗炎作用，因此ω-6和ω-3的比例具有重要的生物学意义。研究结果显示，ω-6/ω-3的比值，在幼年及青年较为稳定（出生后1天-9周），中青年（出生后12周-24周）处于较低水平，进入中老年阶段（出生后56周-111周），ω-6/ω-3水平逐渐上升达到高峰，提示多不饱和脂肪酸的种类在老龄阶段神经炎症反应中起到了重要作用。

该研究为脑科学的研究提供了重要的脑代谢物谱库，丰富的脑代谢物拓宽了人们对脑代谢的认识，为人类探索全新的脑代谢世界奠定了重要的基石。

原文链接：ZhengXJ, Chen TL, Zhao AH, Wang XY, Xie GX, Huang FJ, Liu JJ, Zhao Q, Wang SL, WangCC, Zhou MM, Panee J, He ZG, Jia W. The brain metabolome of male rats acrosslifespan. Scientific Reports.2016.6:24125. DOI: 10.1038/srep24125.

http://www.nature.com/articles/srep24125