吸入制剂安全性评价

主要内容：

经呼吸道给药特点

吸入制剂的主要类型及临床前安全性评价的关注点

吸入制剂安全性评价试验举例

一、经呼吸道给药特点

呼吸道组成：

·      上呼吸道：鼻腔、咽、喉

·     下呼吸道：气管、支气管、肺

呼吸系统生理解剖特点：

·      肺部具有较大的吸收表面积

·      肺血容量丰富

·      肺泡壁薄，药物极易吸收

·      肺部的生物代谢酶分布集中，生物活性低从而减少对蛋白质的水解，使得蛋白质和多肽易通过肺泡表面被快速吸收

·      肺部给药可以免去肝脏首过效应

·      与口服给药相比，经呼吸道给药，药物可直接进入肺部，提高其生物利用度

·      与注射给药相比，经呼吸道给药可减少局部组织的机械性损伤，依从性好

二、吸入制剂的主要类型及临床前安全性评价的关注点

吸入制剂的主要类型：

·      定量吸入气雾剂（MDI）

·      吸入粉雾剂（DPI）

·      吸入喷雾剂（Nebulizers）

特点

临床前安评试验关注点

使用携带方便

是否有适合动物试验的给药装置

无需购置设备

装置改变后粒径的变化

使用抛射剂

药物肺部沉积量的变化

操作技术要求高

肺部沉积率低（10%）

特点

临床前安评试验关注点

使用携带方便

吸入装置的选择

无需抛射剂

药物浓度

易于掌握技巧

肺部沉积率高

三、吸入制剂安全性评价试验举例

粒径测定：

对于吸入给药治疗肺部疾病的制剂，其有效性取决于药物肺部沉积量。药物能否到达肺部与药物粒径密切相关，一般认为空气动力学直径在1～5μm的颗粒可以到达深部呼吸道沉降，包括气管、支气管和肺泡。

3321型空气动力学粒径谱仪、3306型入口撞击采样器（TSI，美国）

压缩式雾化吸入给药

家兔吸入药物A 呼吸道刺激性试验

·      动物：日本大耳白兔

·      剂量与分组：设生理盐水对照组和给药组两个组。每日给药2次，连续给药7天。

·      检查指标：每次给药后观察动物是否有哮喘、咳嗽、呕吐、窒息、口等不适症状出现，口鼻周是否有分泌物；末次给药后24h及恢复期结束，对动物呼吸道局部（唇、上腭、舌、鼻、咽、喉、气管、支气管、肺）粘膜组织进行肉眼观察，观察有无充血、红肿、坏死等刺激反应；进行病理组织学检查。

粉雾剂吸入给药

SD大鼠吸入药物B 呼吸道刺激性试验

·      试验动物：SD大鼠

·      剂量与分组：设阴性对照组、上市对照组、药物B组三个组。

·      检查指标：给药后观察动物是否呼吸正常，是否有哮喘、咳嗽、窒息等症状发生，口鼻是否有分泌物；解剖后肉眼观察动物舌、上颚、颊粘膜、鼻、咽、喉、气管、左右支气管、左右肺叶的刺激反应，观察有无充血、红肿、坏死等刺激反应；对上述脏器组织取材进行病理组织学检查。

HOPE-MED 8052粉尘类口鼻动式染毒设备

防蚊网大鼠急性吸入毒性试验

最大给药量法，采用全身暴露方式吸入给药

检测方法

样品采集

采样条件

温湿度和氧含量

HOPE-MED 8050D液气类动式染毒控制装置

气管滴注

动物麻醉：气管滴注给药通常需先将动物麻醉后再进行给药，不同种属动物选择不同麻醉方法，大鼠采用异氟烷麻醉；家兔选用2%戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉。

动物保定：待动物完全进入麻醉状态，操作者一只手抓取动物颈背部皮肤，将动物固定且呈垂直状。

家兔采用导尿管插入法给药，大鼠采用钝头穿刺针连接注射器给药法

经呼吸道给药后动物呼吸系统组织分布试验

给药前雾化速率测定，粒径测定

测定血药浓度

呼吸系统组织分布:气管、支气管和肺

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