编者按
2022年中国临床肿瘤学会（CSCO）指南大会于4月23-24日成功举行。复旦大学附属中山医院的周宇红教授在本次大会上介绍2022版《CSCO软组织肉瘤诊疗指南》腹膜后软组织肉瘤部分的更新要点，这是新版指南中新增并独立成章的重要部分，周宇红教授对此进行深度解读。
本次指南参考了TARPSWG（跨大西洋腹膜后肉瘤协作组）共识、原发性腹膜后软组织肉瘤诊治中国专家共识、中国腹膜后肿瘤诊治专家共识，结合相关文献报道，汇集了国内多位从事RPS临床诊治的代表性专家意见，共同制定了RPS的相关诊疗原则。本文将从以下几方面对指南进行解读。
01
自然病程和预后
由于腹膜后潜在间隙巨大，肿瘤早期症状隐匿，发现时往往体积巨大，且可能涉及到胰腺、腹主动脉、下腔静脉、肾脏等多个重要的脏器及结构，RPS比肢体原发的肉瘤更难获得安全外科边界下的广泛切除。因此，相对于肢体原发的软组织肉瘤，RPS的局部复发率更高，长期预后更差。研究显示，患者年龄、肿瘤大小、组织学分级、病理亚型、肿瘤是否为多灶性以及是否获得完整切除等，是影响RPS术后OS和DFS的预后因素。其中，组织学亚型和病理分级是最主要的预后因素。
RPS的病理类型复杂，高分化（WDLPS）和/或去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、平滑肌肉瘤（LMS）、孤立性纤维性肿瘤（SFT）、恶性神经鞘膜瘤（MPNST）、未分化多形性肉瘤（UPS）是常见的组织学亚型。其中，WDLPS/DDLPS和LMS最为常见，两种类型分别占50%~63%和19%~23%。不同亚型的RPS具有不同的生物学行为、复发模式、转移风险、治疗反应及预后。以脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤为例，局部复发是腹膜后脂肪肉瘤主要的疾病特异性死亡原因，其组织学分级具有重要的预后意义。G1/G2的DDLPS复发模式与WDLPS相似，局部复发风险高，远处转移率低，而G3-DDLPS有较高的远处转移风险。5年OS率在WDLPS为90%，G1-G2 DDLPS为70%，G3-DDLPS为40%。腹膜后平滑肌肉瘤大多起源于大血管，如下腔静脉、肾静脉、生殖静脉或髂静脉，其局部复发率仅为6%~10%，而远处转移风险超过50%。因此，了解不同亚型的不同生物学行为和复发模式，对制定合理的手术及综合治疗方案具有重要的临床意义。
02
分期检查与病理检查原则
RPS分期系统采用的标准与四肢/躯干软组织肉瘤的一致。RPS的术前影像学检查极为重要，通过仔细分析肿瘤的大小、与周围脏器及血管的关系后，才能更好地确定手术范围及边界。腹膜后脂肪肉瘤的手术中，如可能需要联合切除一侧肾脏，建议术前应用同位素肾图或增强CT评估对侧肾脏的代偿功能。
由于RPS的病理类型对于确定适当的手术计划极为重要，除影像学上可以直接判断为可切除的脂肪肉瘤不需要术前进行穿刺活检外，对于其它的腹膜后肿瘤，强烈建议术前进行影像引导下穿刺获取病理诊断，尤其是切除困难或诊断上存在疑问，需要除外淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、其它恶性肿瘤伴腹膜后转移，或需要进行转化治疗的患者。明确病理诊断有助于MDT根据肿瘤的组织学类型和分级制定合理的手术方案和综合治疗计划。
由于腹膜后肿瘤病理类型复杂，术中冰冻检查对病理科医师的要求极高，多数情况下，术中冰冻病理切片也并不能改变术前设计好的切除范围。术中冰冻仅在特殊情况下，如怀疑生殖源性肿瘤、淋巴造血系统肿瘤或确定是否需要切除神经时会有一定帮助。
在RPS的病理诊断中，除常规进行形态学检查、免疫组化检测外，由于WDLPS/DDLPS是RPS中最为常见的亚型，绝大多数病例伴有MDM2基因扩增，当DDLPS的异源性去分化成分显著时（脂肪成分稀少甚至完全失去时），易被误诊为其他分化方向的肉瘤。推荐对腹膜后肉瘤患者均开展MDM2基因检测以进行鉴别诊断。部分诊断困难或治疗困难的患者，有条件的可进行NGS检测。
03
RPS的外科治疗
◈ 首次手术：首次手术切除是RPS获得根治的关键机会。完整切除有助于提高患者预后，降低局部复发和远处转移风险。RPS 的首次手术应达到肉眼完整切除肿瘤（R0及R1切除），手术计划应以影像学结果为基础精心设计，结合术中探查确定手术切除范围，应包括整个肿瘤及邻近受累脏器。指南强调，手术方案必须考虑到RPS不同的病理类型，不同病理亚型的RPS存在不同的复发模式。如腹膜后脂肪肉瘤有较高的局部复发风险，局部复发往往也是造成疾病相关死亡的主要原因。因此，腹膜后脂肪肉瘤的切除范围至少应包括影像显示的左右侧不对称的区域，患侧全腹膜后脂肪廓清可能有助于降低肿瘤残留的潜在风险。对于边界更为清晰的平滑肌肉瘤，肿瘤邻近的器官如果不是直接粘连或受到侵犯，在保证切缘阴性的前提下，应尽量保留邻近的脏器。
由于RPS肿瘤巨大，常推移或侵犯周围的脏器和血管，手术难度较大，常常需要联合切除周围脏器。有些重要器官是否需要保留，如肾脏、十二指肠、胰头、膀胱等，需要有处理RPS专业经验的外科医生根据肿瘤的生物学行为和其侵犯的程度进行综合考量后决定。对于哪些血管神经结构可以切除，也需要充分考虑到切除后可能出现的围手术期并发症及远期功能损伤。
◈ 再次手术：如果RPS的首次手术是非计划手术，术后短期内的影像学检查中发现有肿瘤残留，应考虑进行再次根治性切除。再次手术的目标，仍然是尽可能获得R0/R1切除。对于非计划手术后残留病灶的再切除，再次切除应该参考原发肿瘤存在时的手术切除范围。对于再次手术的时机，也可以通过密切观察来排除可能存在的多灶性播散。如果肉眼下残留的肿瘤为高分化脂肪肉瘤，也可以选择密切随访，再次手术可以保留至肿瘤生长迅速或影像学上出现去分化成分时。
◈ 不可切除的定义：指南定义以下情况为技术上不可切除的RPS：累及肠系膜上动脉、腹主动脉、腹腔干和/或门静脉；累及骨；生长至椎管；平滑肌肉瘤侵犯肝后下腔静脉并延伸至右心房；肝后段侵犯右心房；多个主要脏器，如肝脏、胰腺和/或大血管受侵等情况时。
◈ 姑息减瘤术：RPS进行姑息减瘤术（肿瘤大部分或部分切除），一般情况下无临床获益。在选择姑息性手术时应充分考虑患者的年龄、合并症、病理类型及组织学分级，并评估患者的手术意愿及对手术目的的理解，经过MDT充分评估后谨慎选择。对于伴有远处转移患者的手术，如果肿瘤恶性程度较低，或转移灶可通过手术或其它方法控制的前提下，可考虑原发灶切除。RPS在病程中出现的寡转移，可考虑手术切除转移灶。
04
RPS的放射治疗
由于腹膜后肉瘤通常邻近腹腔内的重要脏器或结构，手术难以获得广泛切除，局部复发和肿瘤进展是大部分肿瘤致死的主要原因。因此，提高患者的局控率具有重要的预后价值。
与肢体原发软组织肉瘤不同的是，放疗作为局部治疗的重要补充手段，是否可以改善RPS的局部治疗效果，目前仍缺乏明确的证据。一项系统综述和荟萃分析的结果显示，对比单纯手术，手术联合放疗显著提高了患者的中位RFS和OS。在另一项纳入9068例患者的大型病例对照、倾向性评分匹配的研究结果显示，与单独手术相比，术前放疗和术后放疗均能显著提高总生存率。但迄今为止最大的一项Ⅲ期随机研究（EORTC62092）显示，手术联合术前放疗，对比单纯手术，新辅助放疗未提高局控率，也未显示出生存获益，尤其是高级别（G3）脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤。然而，对于复发主要以腹腔内（局部）为主的RPS，如高分化脂肪肉瘤和低级别去分化脂肪肉瘤，术前放疗可能有助于减少其局部复发风险。
虽然目前的研究结果对放疗在RPS中的作用仍存在争议，但对于预期难以达到理想外科切缘，复发风险高或暂时不可切除的患者，行术前放疗是可能的选择。术前放疗更优于术后放疗的依据在于，原发肿瘤可以将腹腔肠道或重要脏器推移，尽可能减少了对周围重要脏器结构的放射损伤。同时，术前放疗后的肿瘤边界更清晰，可能使肿瘤更易于切除。
由于正常组织在术后重新进入原瘤床区域，RPS术后辅助放疗的并发症风险高，不作为常规推荐。如果肿瘤部位特殊，局部复发风险高，复发后预期再次手术的可能性极小，或局部复发将引起严重并发症的患者，可考虑在由外科医生和放疗科医生共同确定的高危阳性切缘区域补充术后放疗，而且为行术后放疗，最好在术中，在高危复发或预期为R1/R2切除的区域，放置夹子标记需要照射的范围，也建议用网膜或其他组织移位材料将肠道从肿瘤床移位，以降低放疗相关肠道毒性的风险。
因此，放疗在RPS中的合理应用，需要未来设计更为合理的临床研究证据支持，临床实践中，也更依赖于MDT讨论后进行抉择。
05
RPS的围手术期化疗
手术是RPS获得根治的唯一治疗手段。目前尚无支持新辅助或辅助化疗在RPS中应用的明确证据，术前化疗可能优于术后化疗，但目前还没有随机对照临床试验的结果。
对于高级别去分化脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，目前在研的STRASS2研究将探索新辅助化疗联合手术对比单纯手术切除对预后的价值。对于技术上不可切除或边界可切除的RPS，术前化疗可能通过肿瘤降期获得进一步手术的机会。EORTC62961研究显示，对于肿瘤≥5cm、FNCLCC为G2~G3、具有高危复发风险的STS，与单纯新辅助化疗相比，新辅助化疗联合局部热疗（RHT）可显著提高患者的局部无进展生存时间和OS，特别是获得R0/R1切除的RPS。由于目前尚无证据证实新辅助或辅助化疗对可切除的腹膜后肉瘤患者有益，部分高危患者可经过MDT讨论后选择使用。
06
复发/转移不可切除的RPS的姑息治疗
RPS的姑息性化疗、靶向及免疫治疗原则及方案更多的以组织学亚型作为治疗选择的参考，与四肢/躯干软组织肉瘤的治疗原则一致。需要了解的是，RPS中最常见的脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤，在化疗敏感性和靶向治疗中存在一定的差异。
平滑肌肉瘤化疗较脂肪肉瘤更为敏感，对于转移性的DDLPS和LMS，姑息一线均以蒽环类药物为主，二线可选择的化疗药物，包括艾立布林、曲贝替啶、吉西他滨联合多西他赛、达卡巴嗪等。虽然未获得NMPA适应症的批准，在一项III期研究中显示，对比达卡巴嗪，艾立布林显著改善了既往蒽环类药物治疗失败的晚期脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤患者的总生存，尤其是脂肪肉瘤，无论是PFS还是OS，均显著获益。
作为抗血管生成的多靶点TKI，培唑帕尼、瑞戈非尼均不推荐用于脂肪肉瘤的治疗，安罗替尼是目前唯一获得脂肪肉瘤二线治疗证据推荐的TKI。由于大部分WDLPS/DDLPS伴有CDK4/6基因的扩增，CSCO指南在脂肪肉瘤的靶向治疗推荐中，根据既往的II期研究结果，将哌柏西利作为III级推荐可用于WDLPS/DDLPS的一线治疗选择。
虽然SARC028研究显示，DDLPS中部分患者可能获益于免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗治疗，但需要更大规模、更好的生物标志物指导下的前瞻性临床试验验证，目前CSCO指南明确推荐的免疫检查点抑制剂治疗中并未包含DDLPS。
07
随访
RPS完整切除后的复发无平台期，术后15~20年仍可能复发。因此，腹膜后肉瘤患者需长期随访。
08
“中心化”与“MDT”的重要性
由于RPS的少见性及复杂性，目前国际上均强烈建议由设立专门从事肉瘤诊治MDT的中心进行诊治。专业从事RPS的MDT不仅有助于减少术后早期并发症和围手术期死亡率，也是减少RPS术后复发、改善其长期预后的关键因素。需要强调的是，诊治RPS的MDT需要一个经过RPS手术专业训练的外科医师团队，肿瘤内科、放疗科、病理科、放射科等，也是MDT组成的核心成员。RPS诊治的“中心化”和“MDT”化，有助于贯彻RPS的诊疗规范，更好的完成对这类复杂难治肿瘤的评估、综合诊治，开展相关临床试验，从而为指南的制定提供更多的高级别证据。
专家简介
主任医师，博士，硕士研究生导师
复旦大学附属中山医院肿瘤内科副主任
复旦大学附属中山医院生物治疗中心主任
中国抗癌协会肉瘤专委会常委
中国抗癌协会肉瘤专委会放化疗学组副组长
CSCO肉瘤专委会委员
上海市抗癌协会肉瘤专委会副主任委员
文章来源 | 《肿瘤瞭望》编辑部
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