≥ 75 岁，抗血小板、抗凝药物怎么用？这篇指南讲全了！
欧洲心脏病学会（ESC）血栓形成工作组在 2015 年发布了首个关于老年人抗栓治疗的指南。随着研究的进展以及 TAVR 等技术的开展，2022 年 12 月将该指南进行更新，发表在 European heart Journal 杂志。依从性被认为是患者按处方服用药物的程度。评价依从性的方法包括：药丸计数、药历记录、电子监控和服药天数比例。依从性对于抗栓药物疗效和安全性至关重要。认知状态差、经济能力降低、担心副作用、治疗持续时间长等因素导致老年患者依从性下降。前期随机对照试验及荟萃分析结果表明：减少不适当的多种药物治疗，以及使用单片复方制剂可提高依从性约 30%，并减少不良心血管事件，而不会显着增加大出血风险。用于评估血栓形成和/或出血风险的工具包括 CHA2DS2-VASc、HAS-BLED、BleeMACS、ABC、DAPT 和 PRECISE-DAPT。所有这些评分系统都包括年龄及其他生物标志物。对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的患者，学术研究联盟（ARC）将高出血风险（HBR）量化为 1 年大出血率 ≥ 4%。HBR 存在一个主要或两个次要的简单常规特征。虽然 ≥ 75 岁是出血风险的次要特征，但研究表明，该年龄组 1 年内严重出血事件发生率 ≥ 4%，其原因可能是由于伴有肾功能损害、贫血或非甾体抗炎药的使用。值得注意的是，目前仍缺乏专门针对老年人的出血评分。对于 AF 患者，HAS-BLED 仍然是指南推荐的出血风险评分系统。表. 学术研究联盟高出血风险由至少 1 个主要特征或 2 个次要特征定义随着年龄的增长，血栓形成的风险也相应增加。尽管老年 CVD 患者的抗栓治疗可产生临床获益，但多项指南仍建议对患者出血风险进行系统评估。针对颅内和颅外出血的常见预防措施包括优化血压控制、使用质子泵抑制剂（PPI）进行胃保护、适当的血运重建标准、慢性或非 ST 段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）患者在冠状动脉造影前避免常规 P2Y12 抑制剂、使用桡动脉路径、支架的选择、DAPT 组成/持续时间的调整，以及根据年龄、体重、肾功能、既往卒中和出血风险制定个体化抗栓策略。对于 CVD 的二级预防，长期低剂量阿司匹林与不使用抗血小板药物的获益与风险概况在老年人和年轻人中均有优势。接受阿司匹林或氯吡格雷单药治疗的患者中，超过 90% 存在胃肠道黏膜损伤影响。≥ 75 岁的患者中，抗血小板药物导致致命性出血的风险高于年轻患者，其中一半是上消化道出血。因此，推荐老年患者 PPI 联合抗血小板治疗。服用氯吡格雷患者，指南倾向于使用泮托拉唑或雷贝拉唑，而避免使用奥美拉唑或艾司奥美拉唑。近期二级预防试验表明，低剂量阿司匹林单药治疗的大出血率与替格瑞洛相似，高于氯吡格雷。对于心血管疾病的一级预防，在没有动脉粥样硬化性心血管疾病证据且估计 MACE 风险 < 1% 的 70 岁以上患者中，不推荐常规使用阿司匹林。CVD 风险较高且无 HBR 的老年患者可能受益于阿司匹林的一级预防。2）急性冠脉综合征和/或接受 PCI 治疗的老年人双联抗血小板治疗目前的指南建议在 ACS 和/或冠状动脉支架植入术后使用 P2Y12 抑制剂与阿司匹林（即 DAPT）联合治疗，持续时间根据患者出血和缺血风险而定。呼吸困难是替格瑞洛的常见副作用，可能导致停药，而氯吡格雷在血小板抑制方面存在广泛的个体差异。对于慢性冠脉综合征（CCS），无论是接受 PCI 的老年患者或年轻患者，氯吡格雷仍然是目前 ESC 指南推荐首选的 P2Y12 抑制剂。下图总结了 ≥ 75 岁接受 PCI 的老年患者的抗栓治疗策略。目前 ESC 指南建议 ACS 患者给予 12 个月 DAPT 治疗。对于高缺血风险低出血风险的患者，可以适当延长 DAPT 时间。然而，在老年患者中，可以对 DAPT 进行降级（低剂量阿司匹林联合替格瑞洛 60 mg bid、氯吡格雷 75 mg qd 或普拉格雷 5 mg qd）。并且在老年患者中延长 DAPT 治疗，需要更加谨慎评估出血和缺血风险。老年人 VKAs 的随机数据有限，多为观察性研究。在一项 ≥ 90 岁的 AF 队列中，与抗血小板或无抗血栓治疗相比，华法林与明显的净临床获益相关，但与非 VKA 口服抗凝剂（NOAC）相比，发生 ICH 的风险增高。一项纳入 26 项 RCT 研究的荟萃分析显示，华法林在预防卒中方面似乎优于阿司匹林或无抗血栓治疗，大出血风险无显著增加。对 ≥ 75 岁 AF 患者的荟萃分析中，华法林在预防血栓栓塞方面劣于 NOAC，ICH 发生率更高，大出血较高或相当，消化道出血较低或相当。老年患者往往存在多种合并症、用药情况复杂，老年患者中使用华法林或其他 VKA 时，需要考虑多种药物-药物和药物-食物相互作用。RE-LY 试验结果表明：无论年龄大小，与华法林相比，达比加群 110 mg 的卒中/全身性栓塞发生率相似，达比加群 150 mg 的卒中/全身性栓塞发生率显著降低。两种剂量达比加群的 ICH 发生率较低，而达比加群 150 mg 的胃肠道出血更常见。年龄是达比加群血浆浓度升高的独立预测指标。达比加群 110 mg 或 150 mg 导致 75 岁以下患者颅外大出血的总体发病率显著低于华法林。对于 75 岁以上老年患者，达比加群 110 mg 颅外大出血风险与华法林相似，150 mg 的风险则增加。EMA 指出，对于 75～79 岁的 AF 患者，应考虑给予达比加群 110 mg bid，而 ≥ 80 岁的患者则应给予达比加群 110 mg bid。肌酐清除率（CrCl）< 30 mL/min，达比加群禁用。无论年龄大小，达比加群特异性拮抗剂（idarucizumab）均有效且耐受性良好。③ Xa 因子（FXa）抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班在 ROCKET AF，ARISTOTLE 以及 ENGAGE AF-TIMI 48 研究中，亚组分析表明，无论年龄大小，每种 FXa 抑制剂在预防卒中方面均不劣于，甚至优于华法林。与华法林相比，所有 FXa 抑制剂的 ICH 发生率均显著降低。与华法林相比，利伐沙班和高剂量依度沙班的消化道出血发生率增加，但阿哌沙班或低剂量依度沙班则未增加。目前缺乏 NOAC 之间随机头对头比较的临床研究。EMA 禁止 CrCl < 15 mL/min 患者应用 FXa 抑制剂。FXa 抑制剂的拮抗剂 andexanet α 无论年龄大小均耐受性良好且有效。对于 50～75 岁患者，静脉注射 ciraparantag 也可以快速、安全和持续地逆转的 FXa 抑制。大多数老年患者均属于出血高危患者。为了减少 DAPT 相关出血，ESC 指南建议：· 在 NSTE-ACS 患者进行冠状动脉造影前避免常规给予 P2Y12 抑制剂。· 将 DAPT 持续时间缩短至 6 个月、3 个月甚至 1 个月，然后继续给予抗血小板单药治疗，并在 ACS 患者中降级 P2Y12 抑制剂（替格瑞洛 60 mg bid，氯吡格雷 75 mg qd 或普拉格雷 5 mg qd）。· ESC 指南明确指出，对于 HBR 患者，择期 PCI 术后 DAPT 可缩短至 1 个月，ACS 可缩短至 3 个月（在出血风险非常高危患者中甚至可缩短至 1 个月），随后进行阿司匹林或氯吡格雷单药治疗。· 在 3～6 个月 DAPT 后，可以考虑替格瑞洛单药治疗，具体取决于出血和缺血风险平衡。最近的证据表明，血小板功能或基因检测指导抗血小板药物选择可以改善患者临床预后，但目前血小板功能或基因检测尚未在临床常规开展。建议：对于 NSTE-ACS 和 CCS 的老年患者，避免在冠状动脉造影前常规使用 P2Y12 抑制剂。对于 ACS 或 PCI 后的高危出血患者，建议基于氯吡格雷的 DAPT 治疗至少 1 个月后，给予单药抗血小板治疗（氯吡格雷、替格瑞洛或阿司匹林）。对合并 ACS 或接受 PCI（平均年龄 70 岁）的 AF 患者进行的随机试验的荟萃分析表明，与双重抗血栓治疗（OAC 和氯吡格雷）相比，三联抗血栓治疗（VKA 或 NOAC 加阿司匹林和氯吡格雷）可增加大出血或临床相关出血，但可减少支架血栓形成和心肌梗死事件。对于合并房颤的 ACS 或接受 PCI 治疗（AF-ACS/AF-PCI）的老年患者，ESC 指南建议初始 1 周的三联抗栓（TAT）治疗，而荟萃分析支持 TAT 持续时间达 1 个月。对于未接受 PCI 的房颤患者，早期双联抗栓（DAT）治疗可能是首选。新型口服抗凝剂优于 VKA。建议：对于老年 AF-ACS/AF-PCI 患者，支持在短时间 TAT 后（急性事件发生后 1～2 周）使用 NOAC（预防卒中的推荐剂量）和抗血小板药物（最好是氯吡格雷）进行 DAT。如果存在高缺血风险或其他解剖学/操作高危特征超过出血风险，则可以延长三联抗血栓治疗，随后进行长达 1 年的 DAT 治疗，之后长期口服 NOAC 单药治疗。前期研究发现：DAPT 基础上加用 GPI 增加出血风险，而并未证实减少缺血事件。因此，ESC 指南建议静脉注射 GPI 仅用于 PCI 期间无复流或血栓形成，或作为缺血风险极高危患者的术前桥接。对于 ≥ 70 岁患者，特别是高出血风险患者，静脉使用 GPI 的净获益更加不确定，应限制使用。在年轻人和老年人中，ESC 指南建议在 ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）、NSTE-ACS 或 CCS 的情况下接受 PCI 的患者使用肠外普通肝素（UFH）或低分子量肝素（LMWH）依诺肝素。在 NSTE-ACS 患者中，与依诺肝素相比，磺达肝癸钠可以减少大出血风险约 50%，降低 6 个月死亡率，而缺血事件发生率相似。研究结果在 ≥ 65 岁和 < 65 岁中保持一致。然而，对于接受磺达肝癸钠治疗的侵入性 NSTE-ACS 患者，需要给予额外的 UFH（60～85 U/kg），以防止导管血栓形成。当 CrCl 为 < 30 mL/min 时，依诺肝素的治疗剂量应减半；当 < 15 mL/min 时禁用。当 CrCl < 20 mL/min 时，磺达肝癸钠禁用。长时间大剂量输注比伐卢定（1.75 mg/kg/h，持续 3～4 小时）可能会降低支架内血栓形成的风险。如果 PCI 在 STEMI 诊断后 120 分钟内无法完成，则静脉溶栓后根据需要进行补救性 PCI 仍然是一种替代方法。高龄、体重过轻、女性、既往脑血管疾病和入院时高血压是纤维蛋白溶解期间出血的重要预测指标。对于 ≥ 75 岁患者，ESC 指南建议将纤溶剂替奈普酶的剂量减半，避免使用氯吡格雷和依诺肝素的负荷剂量，并将依诺肝素维持剂量减少 25%，以降低 ICH 风险。1）老年 NSTE-ACS 患者的有创治疗与保守治疗对于生物标志物阳性的 NSTE-ACS 患者，介入治疗策略优于保守策略，对高危人群（包括 ≥ 70 岁和 ≥ 80 岁）的益处最大。≥ 80 岁往往倾向于通过 PCI 进行冠状动脉血运重建，而不是搭桥手术。手术在老年人中很常见。在非心脏手术（NCS）中，围术期阿司匹林与不使用阿司匹林相比，死亡率相似，降低静脉血栓栓塞风险，但增加大出血风险。在一项 RCT 中，既往有 PCI 的亚组（平均 68 岁）受益于围手术期阿司匹林。对于 HBR 患者或拒绝输血的患者，ESC 指南建议术前停用阿司匹林或氯吡格雷 5 天，停用替格瑞洛 3～5 天，停用普拉格雷 7 天。对于近期 PCI 后接受 DAPT 的患者，建议推迟非心脏手术。当不可推迟时，暂时停用口服 P2Y12 抑制剂，可以联合静脉注射 GPI（替罗非班），具体取决于患者和手术相关的出血和缺血风险。对于使用华法林的患者，ESC 指南建议术前降低国际标准化比值（INR）< 1.5。如果血栓栓塞风险非常高（例如 CHA2DS2-VASc ≥ 4 的心房颤动、机械心脏瓣膜、近期二尖瓣修复、既往静脉血栓栓塞或易栓症），则在术前 3～5 天停用华法林，每天监测 INR 并使用治疗性 LMWH 进行桥接。对于机械瓣膜或严重肥胖患者，建议检测 FXa 抗体活性，目标峰值为 0.5～1.0 U/mL，以评估残留的抗 Xa 或抗 IIa 水平。NOACs 半衰期短，且具有可逆性，因此服用 NOACs 的患者不建议进行 LMWH 桥接。对于出血风险中度或 HBR 手术，建议分别在 24～48 或 48～96 小时前停用达比加群，在 24 或 48 小时前停用 FXa 抑制剂，具体取决于患者肾功能。对于低出血风险手术（例如白内障或轻微皮肤或牙科手术），根据 ESC 指南，不需要中断 OAC，使用华法林的患者 INR 水平维持在较低的治疗范围内。以上推荐适用于所有年龄段。对于 ≥ 75 岁的重度主动脉瓣狭窄患者，经导管主动脉瓣植入术（TAVI）是一种挽救生命的手术，优于外科手术。接受 TAVI 的患者平均年龄为 ≥ 80 岁；40～50% 伴有心房颤动、慢性肾脏病或 CCS。出血并发症很常见。确定 TAVI 的最佳抗栓治疗策略一直具有挑战性。术后抗栓治疗，指南推荐：① 终生抗血小板单药治疗（通常为阿司匹林）或 ② 终生 OAC（适用于有其他抗凝指征的患者）。根据临床试验结果，NOAC 可能被认为优于 VKA，但未优于 TAVI 后抗血小板治疗。因此，NOAC 在老年 AF 患者的长期卒中预防方面比 VKA 更受指南青睐，但具有临床显著二尖瓣狭窄或机械心脏瓣膜的患者除外。左心耳封堵术（LAAC）的主要适应证是存在 OAC 禁忌的出血高危 AF 患者预防卒中。初步数据表明，老年人经皮 LAAC 是有效且相当安全的。LAAC 期间必须进行围术期抗凝治疗。术后抗栓治疗通常包括使用 Watchman 封堵装置的短期抗凝（例如 45 天）或 DAPT（阿司匹林联合氯吡格雷）1～6 个月，随后进行单药抗血小板治疗或不进行抗血栓治疗。
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