糖尿病治疗新途径——运用干细胞重建胰岛β细胞∣杨金奎教授解读EASD年会Albert Renold奖...

编者按：2022年9月19日~23日，每年一度的内分泌学术盛宴——欧洲糖尿病研究协会第58届年会（EASD2022）于瑞典斯德哥尔摩隆重举行，Maike Sander教授是今年的糖尿病基础研究大奖——Albert Renold奖的获得者。北京市糖尿病研究所首任所长、糖尿病防治研究北京市重点实验室主任、首都医科大学内分泌与代谢病学系主任、附属北京同仁医院内分泌科杨金奎教授和博士研究生贺琼受《国际糖尿病》邀请对Maike Sander教授的成就进行了如下解读。 

Maike Sander 教授团队研究简介

Maike Sander 教授是加州大学圣地亚哥分校医学工程研究所儿科糖尿病研究中心的主任，也是儿科和细胞与分子医学系的教授。Sander教授的实验室致力于研究受糖尿病影响的胰腺β细胞产生胰岛素功能的分子机制。

2017年，Sander教授团队的研究人员采用单细胞RNA测序，首次揭示了调控胰岛β细胞生长的信号通路，希望以此诱导其再生，从而为糖尿病的治疗带来了新的线索。这一成果发表在Cell Metabolism杂志上。

2018年，该团队在Cell Reports杂志上发表了一项运用蛋白质组学和靶向代谢组学的联合分析研究，揭示了与年龄相关的胰岛细胞代谢酶水平和胰岛素分泌能力改变的机制，给随年龄变化条件下胰岛β细胞的功能提供了新的认识。

Sander教授团队于2021年在Nature杂志发表了一篇论文，在细胞水平上绘制出导致1型糖尿病发病的遗传变异基础，他们表示这项研究的意义是找到治疗方法逆转病程并最终完全预防疾病的关键一步。这项研究为外分泌胰腺在1型糖尿病发病机制中的作用提供了支持证据，确定了特定细胞类型中的遗传变异是1型糖尿病发病的重要因素；同时，强调了全基因组关联研究（GWAS）和单细胞表观基因组学（single-cell epigenomics）这两种方法，有助于理解复杂疾病的细胞起源。

颁奖报告：运用干细胞重建胰岛β细胞

研究起源

Sander教授关于胰岛β细胞的系列研究起源于1994年，一直延续至今。研究始终致力于阐明：

1.为什么胰岛素只特异性地表达在胰岛β细胞？

2.葡萄糖是如何刺激胰岛β细胞分泌胰岛素的？

3.胰岛β细胞发育分化过程中的关键环节是什么？

胰岛β细胞的发育过程

胚胎胰腺发育对终生的胰岛功能都有着深远的影响，胚胎发育过程中的任何一个因素出现异常，都可能导致出生后糖耐量异常甚至糖尿病的发生。

胚胎干细胞首先发育为内胚层，内胚层分化出背侧及腹侧胰腺胚芽，随后形成典型的胰岛样结构，包括β细胞激增，α细胞呈套索样围绕在其周围，外分泌腺泡、导管结构亦基本形成。

运用干细胞模型明确导致T2DM发病的关键基因

通过单细胞测序技术分析干细胞模型中蕴含的与T2DM发病风险相关基因。首先通过计算机分析获得了人类胰岛的基因图谱，在此基础上寻找与T2DM发病相关的基因，最终锁定KCNQ1为T2DM新型关键调控基因。

为了阐明KCNQ1与胰岛素分泌的关系，通过实验进一步明确了KCNQ1增强子的下游靶基因就是胰岛素基因。

且KCNQ1增强子可调节下游胰岛素的表达。

基于基因图谱改进干细胞定向分化为胰岛β细胞的过程

由于从干细胞分化而来的胰岛（stem cell-islets, SC-islets）中存在一类异质性细胞（stem cell enterochromaffin-like, SC-EC），此类细胞在正常人体胰腺组织中并不存在，所以研究着重关注SC-EC与正常胰岛β细胞基因表达的差异。

通过研究发现SC-EC与正常胰岛β细胞的差异表达基因为CDX2。CDX2只在SC-EC上表达，而正常胰岛β细胞则不表达该基因。进一步研究证实，在胚胎干细胞中敲除CDX2后会减少胰岛SC-EC细胞群的产生。此发现有助于改进干细胞定向分化为胰岛β细胞的过程。

干细胞重建胰岛β细胞的可视化研究

为了将干细胞重建胰岛β细胞的过程生动直观地展示出来，Sander教授团队发明出一种可视化胰岛素芯片。该系统可持续提供胰岛发育分化过程中的营养代谢保障，因此实现了在体外观察胰岛发生发展的全过程。

未来拟开展的研究

未来，研究者准备运用人体自身干细胞与可植入胰岛芯片相结合，以治疗1型糖尿病。

Albert Renold奖介绍

每年的EASD大会都会颁出四大奖：Claude Bernard奖、Camillo Golgi奖、Albert Renold奖、Minkowski奖。Albert Renold奖和获奖报告是为了纪念杰出的瑞士糖尿病学家和研究员Albert Renold。目的是每年表彰对Langerhans胰岛研究领域知识进步做出杰出贡献的个人。不仅许多世代的科学家认为Albert Renold是他们的主要导师，他也是EASD的创始人之一。他与著名的美国糖尿病学家E.P. Joslin是同窗，并于1950年代中期成为哈佛大学Joslin实验室的第一位全职主任。1963年，他回到日内瓦，在那里他创立了生物化学研究所。在他的领导下，该研究所成为了国际卓越的胰岛研究中心。他于1988年去世。

专家简介

杨金奎 教授

博士研究生导师、首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科主任医师

北京市糖尿病研究所首任所长；糖尿病防治研究北京市重点实验室主任；首都医科大学内分泌与代谢病学系主任。享受国务院特殊津贴专家。2019年入选“北京学者”。

重点开展糖尿病微血管病变的临床研究和胰岛功能与分子标记物的基础研究。2006年发现冠状病毒 ACE2 受体对糖代谢的作用；2017年发现尿微量触珠蛋白预测糖尿病肾病新方法；2018年提出胰岛素分泌“双开关”控制理论；2021年发现黄连素降糖作用分子靶点；2021年发现CTSL为新冠肺炎治疗新靶点。作为首席科学家承担国家重点研发项目1项，主持国家自然科学基金重点项目、国际合作及面上项目 7 项。获国家新药证书 3 项，省级科技成果奖 6 项。在Diabetes Care（6篇）、Cell Discovery、STTT、Nature Comm、Cell Rep、eLife等发表SCI论文115篇；他引超过7000次。

（来源：《国际糖尿病》编辑部）