以低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)重要的危险因素。一直以来,他汀类药物都是降 LDL-C 的药物基石,近年来前蛋白转换酶枯草溶菌素 9(PCSK9)抑制剂的出现开创了降脂治疗的新纪元。
目前我国上市的 PCSK9 抑制剂有阿利西尤单抗注射液和依洛尤单抗注射液两种全人源性单克隆抗体(均为医保乙类)。本文将对这两种药物进行简单综述,以期帮助临床医生更好地应用于患者。
PCSK9 是前蛋白转化酶枯草溶菌素家族的第 9 个成员,是由 PCSK9 基因编码的丝氨酸蛋白酶,在全身多种细胞中均有表达,主要在肝脏细胞中产生。
PCSK9 的过度表达或过度激活会诱导细胞膜上的低密度脂蛋白受体(LDLR)被快速内吞和降解,抑制细胞对 LDL-C 的清除,导致血液中 LDL-C 水平异常升高,动脉粥样硬化(AS)形成。
PCSK9 抑制剂能中和或抑制 PCSK9 蛋白,阻断其介导的 LDLR 降解过程,上调细胞表面 LDLR 水平从而增强其对 LDL-C 的摄取和分解,降低血液 LDL-C 水平,延缓 AS 形成。
图 1 不同降脂治疗方案和降 LDL-C 强度[5]
阿利西尤单抗和依洛尤单抗不良反应的相关数据主要来源于既往的临床研究,不良反类型主要为流感样症状和注射部位反应,其次还包括对神经认知的影响、糖尿病风险等类似于他汀的不良反应类型。
一项来自 30 个随机对照试验的荟萃分析[6],间接比较了依洛尤单抗和阿利西尤单抗的有效性和安全性,研究结果显示,二者安全性相当,与阿利西尤单抗相比,依洛尤单抗的注射部位反应发生率更低。IMPROVE-IT 研究的 7 年数据显示 [7],未发现长期低 LDL-C 水平与任何不良反应相关。
长期抗体治疗的一个潜在问题是自身抗体的发生。上述两药是完全的人源性抗体,因此,理论上不太可能诱导自身抗体。迄今为止,只有很少的抗药物抗体病例被报道,也没有观察到 LDL-C 降低效能的降低,但需要监测长期使用。
——2019 ESC/EAS 血脂异常管理指南 [5]
对于超高危患者,要求 LDL-C < 1.4 mmol/L(55 mg/dL),可在生活方式改变的基础上启动他汀类药物治疗,对于 LDL-C 基线值较高的患者可直接启动他汀类药物与依折麦布联合治疗;如果使用他汀类药物联合依折麦布不能使患者 LDL-C 达标,也可直接启动他汀类药物与 PCSK9 抑制剂联合治疗。对于采用联合治疗仍不能达标的患者要求 LDL-C 较基线值降低 ≥ 50%。
——2019 CCEP 调脂治疗降低心血管事件专家建议 [8]
1. 降低心血管事件的风险
在已有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人患者中,降低心肌梗死、卒中以及冠脉血运重建的风险。通过:
与最大耐受剂量的他汀类有无联合用药,伴随或不伴随其他降脂疗法;
在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中,单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
2. 原发性高胆固醇血症(包括杂合子型家族性高胆固醇血症)和混合型血脂异常
可作为饮食的辅助疗法,用于成人原发性高胆固醇血症(杂合子家族性和非家族)或混合型血脂异常患者的治疗,以降低 LDL-C 水平:
在接受最大耐受剂量的他汀类药物治疗仍无法达到 LDL-C 目标的患者中,与他汀类药物、或者与他汀类药物及其他降脂疗法联合用药;
在他汀类药物不耐受或禁忌使用的患者中,单独用药或与其他降脂疗法联合用药。
除了上述两个共同适应症外,依洛尤单抗还被批准用于成人或 12 岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症。
表 2 阿利西尤单抗和依洛尤单抗用法用量
可以看出,依洛尤单抗用法相对固定,阿利西尤单抗剂量可以随患者 LDL-C 基线水平、治疗目标和治疗反应在 75 mg 和 150 mg 之间调整。
有荟萃分析对比了不同 PCSK9 抑制剂相比安慰剂和依折麦布的降脂疗效[9],结果显示:
依洛尤单抗 140 mg 每两周 1 次的给药方案降脂效果最佳;
与阿利西尤单抗 75 mg,q2w(每两周 1 次)和阿利西尤单抗 150 mg,q2w 相比,依洛尤单抗 140 mg,q2w 能显著降低 LDL-C 分别为 20.03% 和 13.63%;
与阿利西尤单抗 300 mg,qm(每月 1 次)相比,依洛尤单抗 420 mg,qm 降低 LDL-C 19.21%,但无统计学差异。
表 3 特殊人群用药
药物应贮藏于 2 ~ 8 ℃ 冰箱中,请勿冷冻。如需要,本品可以室温下(低于 25℃)避光贮藏最多 30 天。
发生严重过敏反应时,须立即停药治疗。
如果漏给药,患者应尽快注射,然后重新制定给药计划。
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