邹大进教授：多种途径改善胰岛素抵抗，GIP潜在作用机制大揭秘

编者按

胰岛素抵抗（IR）是胰岛素敏感性降低和（或）胰岛素反应性下降的状态，一般特指其降糖作用下降^[1]。胰岛素抵抗不仅是2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、动脉粥样硬化性心血管疾病、多囊卵巢综合征等多种代谢相关疾病的“共同土壤”，还是一些少见病和罕见病的病理生理学基础，临床常见，且机制复杂^[2]。纠正IR可显著改善β细胞功能，从而有利于实现T2DM缓解^[3,4]。

肠促胰素参与调控血糖稳态，在达到相同血糖浓度的情况下，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌水平显著高于静脉输注葡萄糖，即肠促胰素效应^[5]。作为肠促胰素的一种，葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(GIP)不仅参与糖代谢，在脂代谢中也具有重要作用，可通过多种途径增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗。《国际糖尿病》特邀上海市第十人民医院邹大进教授，从胰岛素抵抗的机制和评估入手，深入讲解GIP在改善胰岛素抵抗方面潜在的作用机制。

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胰岛素抵抗的发生机制极为复杂，应如何理解？

邹大进教授：自胰岛素抵抗现象被发现以来，人们对它的认识逐渐加深，分为三个阶段。首先，认识胰岛素抵抗现象；其次，通过测定胰岛素水平，发现胰岛素抵抗的人群都存在高胰岛素血症；第三，认为胰岛素抵抗是糖尿病发生、发展的主要驱动力。^*胰岛素抵抗的机制非常复杂，且不同个体、不同组织胰岛素抵抗的机制也有差异。大致有以下几点：

异位脂质沉积。血浆游离脂肪酸（FFA）产生过多，超过了固有脂肪组织如皮下脂肪组织、内脏脂肪组织的存储能力，导致脂肪大量积聚于肝脏、骨骼肌、胰腺、心肌等非脂肪组织，形成异位脂质沉积^[6]。游离脂肪酸是调节胰岛素受体的一个关键因素^[7]，肥胖导致的脂肪组织储脂能力下降，是异位脂质沉积形成胰岛素抵抗的主要原因^[6]。^*

高血糖。高血糖持续时间长，引起胰岛素降糖作用依赖的信号通路传导下降^[8,9]。随着β细胞代偿功能的减退，逐渐出现高血糖。高血糖反过来又损害细胞对葡萄糖的摄取，诱发胰岛素抵抗，形成恶性循环。^*

脂肪组织中的炎症信号通路。肥胖是一种全身性的低度慢性炎症，肥胖患者的脂肪中存在大量炎性细胞浸润，可诱导炎症发生^[10]。细胞中炎症信号由相应的细胞因子和受体以及细胞内特异性激酶介导。^*促炎因子诱导其细胞内特异性受体活化，导致下游蛋白激酶表达水平增加，最终诱导炎症和胰岛素抵抗发生。^*

高胰岛素血症。高胰岛素血症可通过受体降调节等机制降低胰岛素敏感性。高胰岛素血症还通过促进脂质合成、增加脂肪量而引起胰岛素抵抗^[1]。为克服胰岛素抵抗，β细胞需要分泌更多的胰岛素，形成代偿性高胰岛素血症。可见，胰岛素抵抗引起高胰岛素血症，而高胰岛素血症反过来又加重胰岛素抵抗，形成恶性循环^[11-13]。

少数人由于遗传因素发生胰岛素抵抗^[14]。

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具体而言，胰岛素抵抗的表现有哪些？如何评估胰岛素抵抗？

邹大进教授：胰岛素抵抗是T2DM发病的核心之一。首先，胰岛素抵抗是肝脏、骨骼肌、脂肪组织等对胰岛素的敏感性下降，导致血糖升高^[1]。其次，在T2DM患者中，白色脂肪组织的缓冲能力失调，脂肪不能被妥善储存，转而被肝脏、骨骼肌和胰腺所吸收，导致肝脏胰岛素抵抗或脂肪肝、肌肉胰岛素抵抗。如不加以纠正，会发生广泛的异位脂肪沉积，导致脂毒性，直接损害器官，且导致慢性炎性状态，促进胰岛素抵抗，这些因素将综合导致T2DM的发生发展^[15-17]。再者，胰岛素抵抗是血脂异常的基础。糖脂代谢异常会导致糖尿病病程进展，并参与糖尿病血管并发症的发生发展，尤其增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）这类以血管病变为主要改变的并发症发生风险。^*

因此，临床评估胰岛素抵抗非常关键。高胰岛素正葡萄糖钳夹、稳态模型（HOMA）评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算复杂，且不利于判断个体胰岛素抵抗的情况。根据临床表现评估的方法具有简单、方便、实用的优势。可使用代谢综合征评估、“CAT”评估和“三高一低”评估3种方法来评估胰岛素抵抗^[18]。

代谢综合征评估：代谢综合征是多重代谢紊乱因素在同一患者机体上的聚集现象，病理生理基础是IR，与HOMA-IR指数评估有95%的一致性。目前代谢综合征组成包含“一胖伴三高”：①腹型肥胖：过多脂肪导致游离脂肪酸增加，影响胰岛素受体的信号传导，导致IR；腰围越大，游离脂肪酸水平越高，IR越严重；②高血糖：空腹血糖>6.1 mmol/L、餐后血糖>7.8 mmol/L或已诊断为T2DM者的83%有IR；③高甘油三酯（>1.7 mmol/L）或高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低；④临界高血压［>130/85 mmHg］或者已诊断为高血压正在服药^[18,19]。

“CAT”评估^[18]：“C”代表C肽，空腹>1.1 μg/L表明体内不缺少胰岛素；“A”代表脂肪过多（adiposity），即超重/肥胖/代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）；“T”代表甘油三酯（triglyceride）与HDL-C的比值，男性>1.7，女性>2.8。

“三高一低”评估^[18,19]：①高胰岛素血症：60%的T2DM有高胰岛素血症，空腹胰岛素＞15 mIU/L或餐后2小时胰岛素＞80 mIU/L；②高血糖：糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA_1c）＞5.7%，或者已诊断为2型糖尿病；③高甘油三酯：切点与意义同代谢综合征对IR的评估；④低HDL-C血症：88%存在IR，HDL-C＜1.04 mmol/L。

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GIP是重要的肠促胰素之一，具有重要的代谢调节作用，请问其与胰岛素抵抗是否有联系？

邹大进教授：目前已知的肠促胰素是GIP和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GIP由十二指肠和小肠的K细胞分泌，摄食以后营养物质对小肠刺激，小肠中的内分泌细胞（K细胞）分泌GIP。健康个体中，GIP的肠促胰素作用占整个肠促胰素效应的三分之二左右^[20]。GIP受体（GIPR）在α和β细胞都有表达，在血糖浓度升高与GIP共同的协同下，提高β细胞内环磷酸腺苷（cAMP）的水平，可以呈葡萄糖依赖性地促进β细胞的胰岛素分泌（图1）^[21]。

图1. GIP释放和对β细胞葡萄糖依赖作用（改编自参考文献21）

GIP可以通过多种途径改善胰岛素抵抗。临床前研究提示，GIP受体激活可增强脂质储存能力，并通过促进白色脂肪组织的健康扩张来改善脂质的长期储存，从而减少肝脏、骨骼肌、心脏和胰腺等组织中的脂质外溢和异位沉积^[22]。在脂肪细胞中，GIP可调节脂质代谢，提高胰岛素敏感性^[22]。T2DM与脂质分配受损有关。当T2DM患者的GIP/GIP受体信号系统受损，将导致异位脂肪沉积，影响胰岛素抵抗，可能促进糖代谢异常^[23,24]。另外，随着脂质储存能力增强，胰岛素信号传导也得以改善，高胰岛素血症也随之减轻，从而形成良性循环。GIP可能还有一个作用，是促进去分化的细胞分化为成熟β细胞，促进β细胞增殖^[25]。^*

临床前动物研究提示，GIP可通过调节脂肪细胞代谢的多种途径增加胰岛素敏感性。动物实验观察到：在饮食诱导肥胖（DIO）小鼠模型中，GIP类似物（[d-Ala²]GIP）干预减少了脂肪组织炎症相关细胞因子（THF-α、IL-1β、IFN-γ）和趋化因子（CCL2、CCL8和CCL5）（图2），以及血清脂联素水平增加（图3）；且提高了脂肪组织中胰岛素敏感性（图4）；此外，也有动物研究显示，GIP可非体重依赖性改善胰岛素抵抗^[22]。

 

图2. GIP改善DIO小鼠脂肪组织炎症

 图3. GIP增加DIO小鼠脂联素水平

 图4. 在DIO模型中，GIP可提高胰岛素敏感性

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改善胰岛素抵抗具有怎样的意义与价值？

邹大进教授：T2DM缓解是指在无降糖药物治疗的情况下血糖仍可处于达标状态或正常状态^[4]。纠正胰岛素抵抗是T2DM缓解的重要机制之一，及早发现并尽早纠正胰岛素抵抗对实现T2DM缓解非常重要。一般从以下4个维度评估T2DM患者缓解机率，称为“ABCD”^[4]：A是指抗体，即谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）及其他胰岛相关抗体阴性，表明患者不存在破坏自身胰岛β细胞的自身免疫反应。B是指BMI，≥25 kg/m²，或腰围男性＞90 cm、女性＞85 cm。C是指C肽，空腹C肽≥1.1 ng/ml，餐后2小时C肽≥2.5 ng/ml；此外，C还代表并发症评估（Complication review）。D是指病程，病程≤5年的T2DM患者干预后实现缓解的机率更高。

为实现T2DM缓解，对于所有T2DM患者，都要评估高血糖的病因，从病因治疗和源头治理角度，需要通过测定C肽和胰岛抗体来决定下一步治疗。我发表于2022年的一项回顾性队列研究（N=5644例）发现，T2DM根据空腹C肽水平分为3个亚型^[26]。第1个是胰岛素分泌不足亚型，空腹C肽≤1.0 μg/L，约占T2DM的25%。第2个是肠促胰素分泌不足亚型，约占T2DM的50%，空腹C肽在1.0-2.5 μg/L之间。第3个是胰岛素抵抗亚型，空腹C肽＞2.5 μg/L，约占T2DM的25%^[26]。

大部分T2DM患者都存在超重和肥胖，而超重和肥胖受胰岛素抵抗和肠促胰素分泌不足所驱动。这两大病因目前都可以进行纠正。按照欧洲糖尿病研究协会的理念，应首先考虑逆转治疗再预防复发。^*2021年ADA发布“T2DM缓解的定义和解释”，建议将患者停用降糖药物至少3个月后，HbA_1c<6.5%作为T2DM缓解的标准^[27]。实现逆转需评估和纠正胰岛素抵抗，使T2DM患者在不吃药不注射胰岛素的情况下，长期保持HbA_1c<6.5%，提高T2DM患者生活质量。如果不能逆转，就要进行全面的达标治疗。^*“一胖伴三高，共管共达标”非常重要。“一胖”是指腹型肥胖，“三高”是指高血糖、高血压、高血脂，共同管理共同达标，才是胰岛素抵抗缓解后能够达到的目标。^*

综上，胰岛素抵抗是多种慢性代谢相关性疾病的“共同土壤”，危害巨大。所以在T2DM患者管理过程中，应重视改善患者的胰岛素抵抗，一方面可以及早地预防心血管疾病、脂代谢异常等的发生，另一方面也有利于实现T2DM缓解^[3,4]。

*  仅代表专家观点

参考文献：（上下滑动查看更多）

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