2 型糖尿病合并脂肪肝对骨代谢的影响

中华医学会糖尿病学分会第二十次全国学术会议于 2016 年 11 月 16 日~19 日在美丽厦门召开。在会上，刘静教授介绍了 2 型糖尿病合并脂肪肝对骨代谢的影响，及调糖药物治疗对骨代谢及脂肪肝的影响。

糖尿病合并脂肪肝对骨代谢影响的机制

2 型糖尿病（T2DM）和非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）间存在相互作用，可导致机体糖代谢异常，增加肝脏和血管并发症发生风险。同时，也会增加糖尿病性骨质疏松的发病率，T2DM 合并 NAFLD 患者骨质疏松发生率较单纯 T2DM 增加 30%。

1. 糖尿病合并脂肪肝对骨代谢影响的机制

（1）抑制骨重建

• 直接作用于成骨细胞，使其活性减弱、数量减少。

• 肾 1α-羟化酶活性下降，尿钙排出升高，钙、磷、镁吸收量减少，骨更新率和钙化下降。

• PPARγ 激活，诱导骨髓基质细胞分化为脂肪细胞，使骨髓腔中脂肪细胞堆积抑制骨重建。

• 减弱骨表面胰岛素受体，成骨细胞摄取氨基酸、胶原蛋白、核酸等减弱。

• 1.25（OH）2-VitD3 合成减少，抑制骨细胞合成及分泌骨钙素。

（2）促进骨吸收

• Ox-LDL 作为一种氧化应激产物，可能通过细胞内氧化应激损伤参与骨量减少或 OP 发生。

• 氧化应激促使脂质过氧化和炎性反应，使 ROS 增加，释放大量炎性反应因子促进骨吸收。

• 产生过多氧自由基导致细胞呈乏氧状态，诱导破骨细胞生成，对骨细胞产生毒性作用，促进骨吸收。

2. 骨代谢与其他临床指标关系

临床研究发现，骨质疏松在糖尿病及糖尿病合并脂肪肝患者中发病率高于正常人，同时也受病程、年龄、体重、血脂、血糖水平等因素影响。如骨密度与年龄、病程、餐后 2 小时血糖、FPG、糖化血红蛋白、TC、LDL-C 呈负相关，与 ISI、BMI 呈正相关。

血脂异常、肥胖、胰岛素抵抗越明显，脂肪肝就越严重，而且患者的骨质疏松发生率亦越高。

3. 骨钙素对 2 型糖尿病及酒精性脂肪肝影响

骨钙素是成骨细胞分泌的小分子蛋白，是维持骨的正常矿化速度、反映成骨细胞活性的特异和敏感的标志物。

骨钙素通过以下 5 方面增强胰岛素敏感性，降低血脂：

（1）抑制脂解过程，降低甘油三酯及游离脂酸。

（2）促进胰岛素分泌及敏感性，肝脏脂肪含量减少。

（3）改善内质网应激，减轻组织炎性反应。

（4）促进胰岛 β 细胞增殖，增加机体对胰岛素敏感。

（5）调控细胞因子如脂联素、TNFα 等，减少肝内脂肪酸氧化。

研究表明血清骨钙素与空腹血糖、糖化血红蛋白、胰岛素抵抗指数、体质指数呈负相关，与胰岛素分泌指数呈正相关。表明骨钙素与血糖、血脂和胰岛素抵抗间存在相互影响，骨钙素水平的下降对 2 型糖尿病并存非酒精性脂肪肝的发生和发展起促进作用。

调糖药物治疗对骨代谢及脂肪肝的影响

1. 二甲双胍不仅能改善胰岛素抵抗，还能减轻脂肪肝变性及炎性浸润，同时可明显提高成骨细胞的增生能力，促进钙盐沉积和矿化，长期使用二甲双胍可减少肠道维生素 B12 的吸收，使血红蛋白减少，产生巨红细胞贫血，也可引起吸收不良，因此应注意 B 族维生素的补充。

2. 胰岛素是促进合成代谢、调节血糖浓度、调节骨形成、调节脂质代谢的全身性激素。胰岛素能增加甘油三酯合成相关酶系的表达，促使脂肪组织的脂肪合成，诱导脂质从肝脏转移至脂肪组织而减轻脂肪的异位沉积。胰岛素的早期干预能延缓并减低患者的骨质疏松发病率及程度。在临床应用时，应全面考虑患者病程、年龄、性别、胰岛素水平等因素对骨代谢的影响，骨质疏松严重时应首先考虑使用胰岛素。

3. 目前磺脲类药物对骨折发生风险的影响存在争议，还需进一步研究。

4. 对正在使用噻唑烷二酮类药物的患者应加强骨密度和骨代谢指标的随访。对已经发生骨质疏松或骨质疏松骨折的患者，尤其是绝经后的女性，应谨慎选用本类药物。

5. GLP-1 在患者的不同病程阶段使用均能有效降糖，同时改善患者 β 细胞功能、控制体重、改善脂肪肝，并且对骨代谢有潜在保护作用，因而尽早应用尽早获益。

6.  DPP-4 抑制剂对骨代谢及脂代谢影响的研究较少，有待进一步研究。

7. 他汀类药物是否具有促进骨形成的潜能存在争议，还需进一步研究以确定最佳治疗阈值、给药方式等。

糖尿病合并脂肪肝时，由于加重机体胰岛素抵抗和氧化应激等过程，使患者容易发生骨质疏松。降糖药对骨代谢及脂肪肝有一定的影响，在选择药物时应关注其对骨代谢的影响。

丁香园发自福建厦门

编辑：汪小鱼