实力“硬刚”降糖天花板——专家权威解读SURPASS研究

*仅供医学专业人士阅读参考

现有数据显示，2型糖尿病患者血糖达标率不到六成。看专家权威解析Tirzepatide如何做到实力“硬刚”降糖天花板，探索血糖达标方案，实现血糖正常化。

近日于美国糖尿病协会（ADA）年会上，SURPASS系列研究结果公布，让我们认识到一种全新降糖药——葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（GIP）/胰高糖素样肽-1（GLP-1）双受体激动剂周制剂——Tirzepatide（TZP），及其在2型糖尿病（T2DM）疾病全程中单药、联合口服药以及胰岛素治疗阶段中的临床试验表现。

 

其临床试验结果顿时在内分泌学界引起了广泛关注和热烈讨论。对此，《医学界》专程拜访内分泌领域权威专家——北京大学人民医院纪立农教授、解放军总医院母义明教授与上海交通大学附属第一人民医院彭永德教授，请3位专家就该系列研究结果给广大同仁做了深度解析。

独特机制，血糖达标率超九成

纪立农教授介绍，TZP作为一种创新降糖药物，具备独特降糖机制，能够同时激动GIP受体和GLP-1受体，从而发挥促进胰岛素分泌和其他的药理作用。“GLP-1受体激动剂已被多项研究和临床实践证实具备较强的血糖改善效果，同时还能改善血脂、血压并控制体重；GIP受体激动剂同样有不错的降糖作用。而将二者结合而成的TZP，展现出了更强的血糖、血压、血脂和体重改善效果。”

 

SURPASS系列研究对TZP在不同T2DM患者及用药方案中的有效性、安全性进行探究，发现TZP组患者糖化血红蛋白（HbA_1c）达标（小于7%）的比例明显高于对照组，在高剂量组甚至有超过一半受试者HbA_1c达到低于5.7%，即血糖恢复正常。

例如在SURPASS-1研究中，对于未用降糖药或入组前3个月内未用降糖药、基线HbA_1c为7.94%的T2DM早期患者， TZP单药治疗可使约90%的患者血糖达标（HbA_1c<7%），可见在T2DM早期，TZP可有效降糖^[1]。

对此纪立农教授认为，这意味着TZP对于新诊断T2DM患者将是一个非常好的治疗手段，一周注射一次的TZP可以帮助大多数T2DM患者实现血糖达标，甚至能帮助部分患者将血糖降至正常范围。这样的治疗手段和疗效不仅能够改善患者体验，还可以增强他们管理糖尿病的信心。

 

彭永德教授解读了针对疾病进展期已联合使用口服药物的T2DM患者的SURPASS-2、3研究。他介绍，肠促胰素是两大类激素，一是GLP-1，二是GIP。过去，我们更多关注的是GLP-1，例如新上市的周制剂司美格鲁肽就是一种比较优秀的GLP-1 RA，在降低血糖和体重、心血管保护和低血糖风险方面表现出众。另外，德谷胰岛素作为新上市的一种长效胰岛素类似物，作用时间长、起效平稳，在同类药物中也很有优势。

 

从SURPASS-2、3研究中可以看到，将GIP/ GLP-1双受体激动剂TZP分别与司美格鲁肽和德谷胰岛素进行头对头比较，TZP表现要显著优于这两个“前辈”：两项研究中，TZP 15mg治疗后，均有半数患者HbA_1c降至5.7%的正常范围内，而司美格鲁肽和德谷胰岛素分别只能使20%和5.4%患者达到这一目标，可见TZP降糖疗效优于GLP-1 RA和长效基础胰岛素类似物^[2，3]。

 

母义明教授补充，已联合胰岛素治疗患者血糖控制达标是难点，即使在使用强化治疗或胰岛素泵治疗的患者中，HbA_1c小于7%的达标率也不到六成。在SURPASS-5研究中，病程较长的T2DM患者联用TZP治疗后，超过90%患者血糖达标，甚至60%患者血糖得到正常化^[4]。“这个结果是十分惊人的。既往研究中，几乎从未见过如此之高的血糖达标率，同时低血糖风险并未明显增加，甚至连胰岛素的用量都能够减少，令人惊喜。双激动剂一定是通过更加广泛的作用机制去起到控制和稳定血糖的作用，这种机制值得我们在未来进一步探讨。”

 

“我们期待着，这一药物经过充分的临床研究验证其有效性和安全性之后，能够在糖尿病的控制中，包括减重甚至脂肪肝的改善上，都发挥很大的作用。”纪立农教授说。

 

控糖减重多面手，兼顾疗效与安全性

有效性是一方面，安全性也是临床医生十分看重的。TZP安全性如何呢？几位专家都给出了肯定的答复。

 

纪立农教授表示，根据目前发表的研究数据，TZP主要的安全性问题与GLP-1RA类似，即胃肠道不良反应，且程度多为轻中度；单药治疗不导致低血糖，与安慰剂相比，其低血糖风险没有明显增加^[1]。

 

在与德谷胰岛素和司美格鲁肽的头对头比较中，TZP低血糖发生率低于德谷胰岛素，安全性和耐受性与司美格鲁肽一致。彭永德教授认为，与口服降糖药联合使用时，TZP可兼顾降糖有效性与安全性，能够适用于更多的T2DM人群^[2，3]。

 

母义明教授指出，胰岛素对于很多糖尿病患者（特别是长病程T2DM患者）是十分常见的强效降糖药物，但其可能会带来体重和低血糖风险的增加。对于伴有心、脑、肾并发症的老年患者来说，低血糖十分凶险，危害巨大。同时，部分患者由于胰岛素抵抗等原因，即便使用很大剂量的胰岛素，血糖达标率仍不尽人意。

 

针对这种情况，国际上通常的做法是联合使用胰岛素和GLP-1 RA，以提高控糖效果、减小副作用。但此次ADA大会为我们提供了一个新的思路——作为GIP/GLP-1双受体激动剂，TZP具有更好的血糖管理效果。根据SURPASS-5研究，TZP联合基础胰岛素治疗后，患者不仅血糖大幅改善，体重也有明显下降，且不增加低血糖风险^[4]。因此对于病程长、血糖控制不佳的患者，TZP是兼顾有效性与安全性的降糖选择，联合胰岛素治疗可机制互补，帮助长病程、控制差的T2DM患者血糖达标，甚至将血糖降至正常范围。

不惧病程长短，贯穿全程管理

SURPASS系列研究的一大特色就是分别纳入了从糖尿病早期单药治疗到晚期联合胰岛素治疗的患者，观察了TZP在不同病程长度糖尿病患者中的疗效与安全性。

 

具体说来，SURPASS-1研究中患者平均病程4.7年，TZP作为起始用药单药治疗^[1]；SURPASS-2、3研究中的患者平均病程为8.6年和8.4年，二甲双胍（联合或不联合钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）治疗血糖控制不佳^[2，3]；而SURPASS-5研究中患者平均病程13.3年，使用甘精胰岛素（联合或不联合二甲双胍）治疗血糖控制不佳^[4]。

 

在不同类型患者中，TZP单药治疗或联合其他药物治疗后，均有显著疗效，HbA_1c及体重大幅降低，同时相比于对照组不增加低血糖风险。彭永德教授点评：“因此，结合这几项研究来看，无论病程长短，无论患者处于糖尿病早、中、晚期，TZP均可有效降糖、减重，且不增加低血糖风险。这些研究结果令人十分振奋和鼓舞。”

对于未来糖尿病治疗，将发挥更大作用

 

这一安全有效的降糖药物，对于未来的糖尿病治疗会有怎样的重要意义呢？

 

母义明教授介绍，目前，我国成年人中超重和肥胖者约60%，T2DM患者中超重和肥胖比例更高，而超重和肥胖对T2DM患者危害很大，可显著增加心血管等风险。因此，治疗中需要平衡控制血糖与控制体重的关系。

 

TZP作为GIP/GLP-1双受体激动剂，可以指挥大脑和胰腺协同处理血糖，调节胰岛素和胰高糖素的基础状态，帮助糖尿病患者控制进食量，减少饥饿感，从而有效控制体重。研究显示，TZP促进体重降低的程度明显强于二甲双胍等其他降糖药物。现有证据均提示，TZP未来在糖尿病治疗中，特别是对于超重及肥胖患者，将发挥更大的作用。

 

母义明教授补充，根据目前研究数据，TZP展示出了优秀的降糖、降体重疗效，以及不增加低血糖风险的良好安全性，能够实现一半以上患者HbA_1c正常化，减少胰岛素用量，甚至在治疗40周后少于基线时使用的胰岛素剂量，这在现有上市药物中是绝无仅有的。关于TZP的适用人群，他认为，病程可能不是一个主要的考量因素。

 

“我想，这一药物上市以后，将会覆盖更多的人群，无论是新诊断糖尿病患者，短病程、中病程或长病程患者，它都能显示较好的疗效和安全性。”

 

纪立农教授则认为，未来研究中若能证实TZP的心血管安全性或心血管保护作用，它将有希望进入糖尿病一线治疗。其在糖尿病前期患者中的治疗效果，例如是否可以预防糖尿病和逆转糖尿病前期，也值得期待。

 

专家简介

纪立农 教授

北京大学人民医院内分泌科主任

北京大学糖尿病中心主任

中国老年保健研究会内分泌与代谢病分会主任委员

中国卒中学会副会长

中国医师协会内分泌代谢医师分会副会长

中国糖尿病杂志主编

曾任中华医学会糖尿病学分会主任委员，国际糖尿病联盟副主席，国际糖尿病联盟西太平洋区（IDF-WPR）主席

专家简介

母义明 教授

中国人民解放军总医院 主任医师

清华大学医学院教授 博士生导师

南开大学医学院教授 博士生导师

现任解放军总医院内分泌科主任 

中华医学会内分泌学分会前任主任委员

中国医师协会内分泌代谢科医师分会候任会长

解放军医学会内分泌专业委员会主任委员

北京市医学会内分泌学分会主任委员

《中华内科杂志》《中华内分泌代谢杂志》《中国医学前沿杂志》和《实用内科杂志》副主编

《药品评价杂志》主编

发表SCI论文200余篇

专家简介

彭永德 教授

医学博士、主任医师、教授、博士生导师

上海交通大学附属第一人民医院内分泌代谢科主任

甲状腺疾病诊疗中心主任、骨质疏松症联合诊疗中心主任

中华医学会内分泌学分会副主任委员、基础学组组长

中国老年保健医学研究会老年内分泌与代谢病分会副主任委员

上海市医学会内分泌分会主任委员 基础学组组长

中国医师协会内分泌代谢科医师分会常委

中华糖尿病协会副会长

参考文献：

[1] Rosenstock J, Efficacy and Safety of Once Weekly Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist Versus Placebo as Monotherapy in People with Type 2 Diabetes (SURPASS-1). ADA 2021, Oral Presentation Number 100-OR.

[2] Frias JP. Efficacy and Safety of Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly as Add-on Therapy to Metformin in People with Type 2 Diabetes (SURPASS-2). ADA 2021, ePoster Number 84-LB.

[3] Ludvik B. Efficacy and Safety of Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, Compared to Insulin Degludec in Patients with Type 2 Diabetes (SURPASS-3). ADA 2021, ePoster Number 78-LB.

[4] Dahl D. Tirzepatide, a Dual GIP/GLP-1 Receptor Agonist, is Effective and Safe When Added to Basal Insulin for Treatment of Type 2 Diabetes (SURPASS-5). ADA 2021, ePoster Number 80-LB. 

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