NIA-AA重磅！阿尔茨海默病「诊断标准」修订

*仅供医学专业人士阅读参考

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撰文 | 桂枝

在2023年阿尔茨海默病协会国际会议（AAIC）中，来自梅奥中心的行业巨擘Clifford Jack分享了美国国家衰老研究院-阿尔茨海默协会（NIA-AA）最新修订的阿尔茨海默病（AD）指南草稿（下称《修订版NIA-AA指南》^[1]）。新修订的NIA-AA指南有哪些重点？“医学界神经病学频道”特别筹划，跟随本次《修订版NIA-AA指南》的主要起草者之一Jack教授，带领读者抢先走近国内首次详尽解读。

也凭老干为扶持：《修订版NIA-AA指南》

有哪些地方没有变？

在本次修订中，2011、2012以及2018版NIA-AA指南的经典核心观点得到传承：将综合征（临床可识别的损害）从底层的生物学（病因学）概念独立开，强调通过生物学概念定义AD。这一核心观点表明了NIA-AA认知AD的底层逻辑——即使出现相关症状，但症状是疾病的结果，而不是诊断疾病所必需。因此对于AD患者，也应当强调通过特异性生物标志物确诊疾病。

同时，AD的首要证据应当来自组织病理学结果，即使早期机制尚不明确，但这些改变在无症状时就已存在。此外，NIA-AA认为AD相关的临床综合征也可能出现于其他非AD疾病，因此仅凭临床表现不能确诊AD。相反地，即使病理生理过程相似，AD也可出现不同的表型。最重要的是，AD是一个连续的病理过程，并非是某个独立的病理生理阶段。明确这些概念并非吹毛求疵，Jack教授指出，许多退行性神经病变的概念在过去是混淆的，而这阻碍了防治研究的繁荣，因此必须明确疾病定义。

图1.AD是连续的病理生理过程^[2]

千呼万唤始出来：

为什么更新NIA-AA指南？

在2018版NIA-AA研究框架^[3]面世时，AD还没有获批特效治疗方法，而如今已经有获批的疗法。靶向治疗的出现极大拓宽了临床前景，而这就要求在生物标志物分类、AD诊断和分期等方面概念有一致性。因此，过去仅限于研究的标准需要进行补充，以满足研究和临床管理的双重需求。其次，当年并没有开发出具有诊断性能优秀的的血浆生物标志物，而如今已经沧海桑田。并且随着认知深入，人们发现在许多情况下，图像和血液生物标志物并不能互相代替，新修订版本的出现势在必行。

更有几物可增添：

更新传统的生物标志物ATN系统

AT（N）标准是AD的一种分类系统，可用于描述大脑中特定病理变化的程度和分布，主要基于三个主要病理特征：淀粉样斑块（amyloid plaques，A）、神经纤维缠结（tau tangles，T）和神经损伤（neuronal injury，N）。而本次新修订中，在此基础指南撰写组上增添了3种新的生物标志物分类：用于描述炎症/免疫机制的I，以及基于病理学的非AD概念，即血管性脑损伤 (vascular brain injury , V) 和突触核蛋白病 (synuclein pathy , S)。Jack教授坦言，更新生物标志物分类是贯穿整个修订工作的主题。

图2. 适合在临床实践中使用的AT（N）VS分类系统（*为脑脊液检查）

而在此基础上，《修订版NIA-AA指南》认为AD可以通过任何异常的核心AD生物标志物（见图2）来诊断，如Ab42/40、p-tau、淀粉样蛋白PET、tau PET等。Jack教授强调，本次修订未指定生物标志物的参考值，确切标准应等待日后学界研究明确，这对诊断准确性的挑战非常大，因此《修订版NIA-AA指南》给出了3条防止误诊的保护性措施：

■ 1.只有经过严格验证的生物标志物（血、脑脊液或 PET）才可应用于临床诊断

■ 2.建议对所有生物标志物阈值附近的结果行保守解释

■ 3.生物标志物不应单独使用，一切应该以临床为导向

如将混沌重区别：

《修订版NIA-AA指南》的AD分期

在确立诊断的基础和标准之后，AD的分期就自然而然地进入视野。Jack教授强调，AD分期只适用于通过异常的核心生物标志物诊断出该疾病的患者，如果没有确诊，则分期没有意义。本次修订提供了生物分期和临床分期2套标准，前者由生物标志物决定（图3）

图3.AD的生物分期

而临床分期方面，本次修订增加了0期的概念，即无症状但有确定的相关基因突变，并且生物标志物正常。2种分期的关系如图4。图4表示了一种综合分期的方法，Jack教授表示对角线上方的个体临床表现比预期生物分期更差，而下方或许是因为特殊的认知储备或大脑弹性而反之。这种分期也许有些复杂，但是Jack教授认为看似复杂的背后实际上是更精细的分期，类似于肿瘤，这样可以为患者开发更有针对性的治疗方法。

图4. 生物分期和临床分期之间的关系

Jack教授强调，本次修订多模态生物标志物的表现模式需要与AD生物分期区分开来。生物标志物的表现模式可以通过核心和非核心生物标志物来描述患者的总体病理生理状态，这有可能超出AD本身。而AD的生物分期仅适用于核心生物标志物确诊的AD个体。而有了更精确的AD分期，也将引领更趁手的“武器”研发。

小荷才露尖尖角：《修订版NIA-AA指南》

提到了哪些治疗手段

本次修订重点提及了抗Aβ免疫疗法，实际上这也是近二十年来最新获批的AD疗法。抗Aβ免疫疗法可将淀粉样蛋白PET水平降低至检测阈值以下，引发下游生物标志物趋于正常化，同时可降低 PET 成像测量的纤维状淀粉样蛋白水平，可减缓早期症状性AD认知能力下降的速度。而目前成功和失败的免疫治疗药物的一致性表明，淀粉样蛋白PET减少量与临床获益相关。Jack教授说到，AD的用药还请期待后续的指南正式发布。

总结

Jack教授在本次解读的最后提出，当下AD诊疗仍需更具代表性的队列进行观察研究和临床试验，而本次修订中提到的生物标志物也需要在具有广泛代表性的人群中进行广泛测试，新药疗效也需要一系列社会、经济和环境的综合评估和认同，即使这可能会改变生物标志物对认知能力下降的预测效果，但这在AD诊疗研究的良好未来中十分必要。