吉林大学第一医院
李艳娇团队
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【引言】
65岁张大爷2个月前在心脏放了1个支架，术后一直规律服药，可就在前天张大爷又突感心前区疼痛，性质和原先没放支架前差不多，遂来到医院，医生说张大爷很可能是支架内又形成血栓了，建议他复查冠状动脉造影术（简称冠脉造影），此外还需做一下CYP2C19基因检测。张大爷非常迷惑，说“冠脉造影我知道，但为什么要做基因检测啊，没听过？”
药师告诉老人，张大爷现在服用的药物里有一个药叫氯吡格雷，它经常与阿司匹林一起用于支架患者的抗栓治疗。尽管双联抗血小板治疗在临床上得到广泛应用且疗效明确，但仍有一部分患者在服用常规剂量（75mg/d）的氯吡格雷后未能获得充分的抗血小板治疗效果（即氯吡格雷抵抗）。而影响这种差异的主要原因就是隐藏在氯吡格雷身上的神秘面纱——基因变异，那么基因是如何影响氯吡格雷疗效的呢？
首先，我们要先来了解一下氯吡格雷的药效学和药动学是如何产生的：
氯吡格雷在体内经过肠道吸收后，大部分（约85%）药物经酯酶水解成无活性的羧酸衍生物，只有很少一部分（约15%）经肝脏细胞色素酶P450系统调控，经过两步生物转化作用形成有活性的代谢产物，才能选择性地结合到血小板表面的P2Y12受体，从而产生抑制血小板聚集的作用。其中，CYP2C19在氯吡格雷的代谢过程中起到至关重要的作用。
其次，基因变异对氯吡格雷疗效的影响：
CYP2C19基因存在多种变异的等位基因，其中，*1为正常功能等位基因，*2-*8为功能缺失等位基因（*2和*3较为常见），*17为功能增强等位基因。不同位点的等位基因对氯吡格雷的代谢强度不同，功能缺失等位基因可减少活性代谢产物浓度，降低氯吡格雷疗效；功能增强等位基因可增加活性代谢产物浓度，增加氯吡格雷疗效。
编码CYP2C19基因的酶有四种不同的代谢类型：
超快代谢型（*1/*17，*17/*17），携带1或2个功能增强等位基因；
快代谢型（*1/*1），未携带任何功能缺失或功能增强等位基因；
中间代谢型（*1/*2，*1/*3），携带1个功能缺失等位基因；
慢代谢型（*2/*2，*2/*3，*3/*3），携带2个功能缺失等位基因。
常规剂量的氯吡格雷在超快代谢型、快代谢型、中间代谢型、慢代谢型患者中产生的活性代谢物依次减少，抗血小板聚集作用依次下降，形成血栓风险逐渐增加。
那么，知道CYP2C19基因检测结果后，如何调整药物治疗方案呢？
对于超快代谢型和快代谢型患者建议使用常规剂量氯吡格雷；
对于中间代谢型患者建议增加氯吡格雷剂量，或替代使用其他抗血小板药（如替格瑞洛或普拉格雷）；
对于慢代谢型患者建议直接换用其他抗血小板药（如替格瑞洛或普拉格雷）。
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本科普文章由“互联网+合理用药实践技能大赛”团队提供，本大赛所有团队均由全国各地方医院的药师与医生组成。
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