引用本文：张炜力，周驰，邓宇翔，等. 初始不可切除结直肠癌肝转移转化治疗结局影响因素分析［J］. 中华胃肠外科杂志，2022，25（1）：56⁃62. DOI：10.3760/cma.j.cn441530⁃20210718⁃00287.
作者：张炜力 周驰 邓宇翔 侯振林 张林杰 林俊忠 潘志忠 卢震海 彭健宏
作者单位：中山大学肿瘤防治中心结直肠科 华南肿瘤学国家重点实验室 肿瘤医学协同创新中心
摘要
目的
研究初始不可切除结直肠癌肝转移（CRLM）转化治疗结局影响因素，为制定患者的个体化治疗策略提供循证医学证据。
方法
本研究采用回顾性病例对照研究方法，纳入中山大学肿瘤防治中心2013年1月至2020年1月期间新初始不可切除、经过一线全身治疗且转化成功的98例CRLM患者，并将同期入院、但转化失败的134例CRLM患者纳为对照组。转化治疗方案：38例接受FOLFOXIRI方案化疗（伊立替康、奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶），152例接受FOLFOX方案化疗（奥沙利铂、亚叶酸钙和氟尿嘧啶），19例接受FOLRIRI方案化疗（伊立替康、亚叶酸钙和氟尿嘧啶），23例接受全身化疗联合氟尿苷肝动脉灌注化疗；168例接受了靶向治疗，其中68例贝伐单抗，100例西妥昔单抗。采用Logistic回归分析临床因素对转化治疗结局的影响。
结果
232例纳入分析的患者中，98例转化成功，转化成功率42.2%，其中30例接受单纯肝切除，68例接受肝切除联术中射频消融。一线化疗后获得部分缓解111 例（47.8%），疾病稳定57 例（24.6%），疾病进展64 例（27.6%）。中位随访18.8（1.0~87.9）个月，148例患者肿瘤进展或死亡，转化成功患者较转化失败患者中位无进展生存期延长（31.0 个月比9.9个月，P<0.001）。单因素分析发现，肝脏肿瘤双叶分布（p=0.003）、基线癌胚抗原水平升高（p=0.024）、肿瘤侵犯门静脉（p=0.001）、转移瘤数目>8个（P<0.001）、非folfoxiri方案（p=0.005）以及未使用靶向治疗（p=0.038）是转化治疗失败的高危因素。多因素logistic回归分析结果提示，转移瘤数目>8个（OR=2.422，95%CI：1.291~4.544，P=0.006）、门静脉侵犯（OR=2.727，95%CI：1.237~4.170，P=0.008）为影响初始不可切除的CRLM患者转化失败的独立危险因素，FOLFOXIRI方案（OR=0.300，95%CI：0.135~0.666，P=0.003）和使用靶向药（OR=0.411，95%CI：0.209~0.809，P=0.010）的使用为转化成功的独立保护因素。
结论
转移瘤数量和门静脉侵犯情况是影响初始不可切除的CRLM患者转化治疗成败的关键性因素。若患者耐受度良好，优选三药联合靶向治疗方案进行积极的转化治疗。
肝脏是结直肠癌转移的最常见部位，肝转移则是结直肠癌患者主要的死亡原因之一［1⁃2］。在诊疗过程中，有15%~25%的患者在疾病确诊时就已出现肝转移；其中80%~90%的肝转移灶初始无法获得根治性切除［3］。对于初始不可切除的结直肠癌肝转移（colorectal liver metastasis，CRLM）患者，可以通过全身治疗使肿瘤缩小，进而将肿瘤病灶转变为可局部治疗的病灶，称为转化治疗［4］。目前，对于转化治疗结局的预测仍缺乏客观有效的指标，导致初始不可切除CRLM的转化治疗与姑息治疗之间界限不清，部分不能获得转化机会的患者可能存在过度治疗的问题。因此，寻找影响转化结局的临床因素对CRLM的综合治疗布局有重要临床意义。本文回顾性分析了232例初始不可切除CRLM患者的临床资料，探讨临床因素与转化结局之间的相关性，以期为本类患者的个体化治疗策略提供循证医学依据。
一、相关定义与诊断标准
1.同时性肝转移：定义为在原发灶诊断时发现的肝转移病灶［5］。
2.肝转移灶不可切除技术标准包括：（1）难以切除或者局部损毁所有肝内转移瘤，切缘有肿瘤残留风险。（2）转移病灶切除后难以保留3根肝静脉中的1 根。（3）不能保留相邻2 个肝段。（4）残留肝进出肝的血流及胆管难以保留。（5）肝切除后残肝容积<50%（同时性肝转移）或<30%（异时性肝转移）［5］。
3.转化结局：（1）转化成功定义为经过一线全身治疗后，使用包括手术、射频消融和立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）在内的技术，达到无瘤状态；（2）转化失败定义为一线全身治疗后经多学科团队评估，不能进行以上局部治疗，未能达到无瘤状态。
二、研究对象
本研究采用病例对照研究方法。纳入中山大学肿瘤防治中心2013年1月至2020年1月期间新初始不可切除、经过一线全身治疗且转化成功的98例CRLM 患者，将同期入院、但转化失败的134 例CRLM患者纳为对照组。
全组232例患者中男性166例，女性66例；中位年龄55（26~80）岁；cT1~3患者121例，cT4患者111例；192 例患者发现原发灶淋巴结转移。肝转移灶最大直径的中位数为6（1~21）cm，数量的中位数为8（1~100）个。本研究通过中山大学肿瘤防治中心医学伦理委员会审批（B2020⁃309⁃01）。患者及家属全身治疗前均签署知情同意书。本文关键原始数据已上传至研究数据存储平台（www.researchdata.org.cn）进行验证，批准号为RDDA2021712342。
三、纳入标准和排除标准
1.纳入标准：（1）病理诊断为结直肠癌。（2）肝转移由CT或者MR检查确诊或者病理诊断确诊。（3）接受全身转化治疗，联合或者不联合靶向治疗，且≥4个周期。（4）经多学科团队评估，肝转移灶不可切除。
2. 排除标准：（1）存在除了结直肠以外的其他脏器原发性肿瘤。（2）存在除了肝脏以外的其他脏器转移。（3）伴有严重影响生存的疾病（如心脑血管疾病等）。（4）治疗期间患者主动终止治疗或者后续转院治疗以致相关随访数据无法获取。
四、转化治疗方法
一线治疗方案：38例接受FOLFOXIRI方案化疗（第1天以伊立替康165 mg/m2、奥沙利铂85 mg/m2和亚叶酸钙400 mg/m2静脉输注。第1~2天以每天氟尿嘧啶1 600 mg/m2持续静脉输注，每14 d重复一次），152 例接受FOLFOX 方案化疗（第1 天以奥沙利铂85 mg/m2 和亚叶酸钙400 mg/m2 静脉输注，氟尿嘧啶400 mg/m2静脉推注；第1~2天以每天氟尿嘧啶1 200 mg/m2持续静脉输注；每14 d重复一次），19 例接受FOLRIRI 方案化疗（第1 天以伊立替康180 mg/m2和亚叶酸钙400 mg/m2静脉输注，氟尿嘧啶400 mg/m2 静脉推注；第1~2 天以每天氟尿嘧啶1 200 mg/m2持续静脉输注；每14 d重复一次），23例接受全身化疗联合氟尿苷肝动脉灌注化疗。中位化疗8（4~12）个周期。
靶向治疗情况：168 例接受了靶向治疗，其中68例贝伐单抗，100例西妥昔单抗。
五、观察指标与评价标准
1.观察指标：包括可能影响转化结局的临床因素，以及无进展生存期（progress free survival，PFS）。临床数据由两位独立的临床研究护士收集，包括临床基线资料（年龄、性别、血清癌胚抗原、肿瘤部位、病理类型、原发灶部位）、原发肿瘤临床分期（cT和cN分期），肝转移灶特性（数目、分布、是否侵犯肝静脉与门静脉）和化疗情况（化疗方案、是否联合靶向治疗、转移病灶化疗反应）。
2.评价标准：肿瘤化疗反应评估标准参考实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor，RECIST）1.1版本［6］。PFS定义：一线治疗开始至死亡或肿瘤进展或删失的时间间期。
六、随访方法
所有患者采用电话、门诊复查、微信以及网络平台等多种方式由临床医生进行随访，随访频率为每3个月随访1次，随访内容包括患者肿瘤复发、转移和生存结局信息，末次随访时间为2020年10月8日。
七、统计学方法
采用SPSS 26.0软件进行数据分析。计量资料采用M（范围）表示，计数资料采用［例（%）］表示。采用Logistic回归分析进行单因素分析。把单因素分析中P<0.05 的因素纳入多因素Logistic 回归模型。采用Kaplan⁃Meier法绘制生存曲线，生存期比较采用Log⁃rank检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。
232 例患者中，98 例转化成功，转化成功率42.2%，其中30例接受单纯肝切除，68例接受肝切除联术中射频消融。一线化疗后获得部分缓解111例（47.8%），疾病稳定57例（24.6%），疾病进展64例（27.6%）。本组中232例患者的随访中位时间为18.8（1~87.9）个月。随访结束时，148例患者肿瘤进展或死亡。Log⁃rank检验结果提示，转化成功患者较转化失败患者中位PFS延长（31.0个月比9.9个月，P<0.001），见图1。
图1 转化治疗成功与失败的初始不可切除结直肠癌肝转移患者无进展生存曲线
单因素分析发现，肝脏肿瘤双叶分布（P=0.003）、基线癌胚抗原水平升高（P=0.024）、肿瘤侵犯门静脉（P=0.001）、转移瘤数目>8 个（P<0.001）、非FOLFOXIRI 方案（P=0.005）以及未联合靶向治疗（P=0.038）是转化治疗失败的危险因素。见表1。
多因素分析结果提示，转移瘤数目>8 个（OR=2.422，95%CI：1.291~4.544，P=0.006）、门静脉侵犯（OR=2.727，95%CI：1.237~4.170，P=0.008）为影响初始不可切除的CRLM 患者转化失败的独立危险因素，FOLFOXIRI 方案（OR=0.300，95%CI：0.135~0.666，P=0.003）和联合靶向治疗（OR=0.411，95%CI：0.209~0.809，P=0.010）是转化成功的独立保护因素。见表1。
对于初始不可切除的肝转移，转化治疗成功与否是其能否获得治愈性机会的关键因素［7⁃8］。在本研究中，转化成功并且行转移灶切除的患者，其PFS明显长于转化失败的患者。而在治疗之初，如何判断初始不可切除CLRM转化成功与否，目前没有明确标准，常依靠多学科会诊讨论［5，9］。目前转化治疗结局的相关影响因素仍未明确，如何预测转化治疗效果，仍是临床医生关注的难点。
肿瘤负荷是决定转化治疗成败的决定性因素。众多证据表明，肝转移瘤>5个是CRLM的负性预后因素［10⁃11］。其中一个重要的原因是，肿瘤数量增多增加了局部治疗难度，使患者难以获得无瘤状态。本研究也发现，转移瘤的数目>8个是转化治疗失败的危险因素。数目较多的肝转移瘤一定程度上随着门静脉系统的播散，预示肿瘤生物学行为不良［12］。另一个值得关注的危险因素是门静脉侵犯。本研究结果表明，存在门静脉侵犯的患者转化失败的风险是没有门静脉侵犯者的2.727 倍。Nozoe等［13］发现，门静脉侵犯是影响CRLM患者预后的不良因素。Hayashi等［14］提示，门静脉侵犯反映了肿瘤的侵袭性和已发生肝内微转移的可能性，且更难保留足够的手术切缘和完成肝脏解剖切除。在肿瘤分布方面，我们结果表明，单叶分布的肝转移瘤转化率要高于双叶分布，这可能是为了保证足够的切缘，双叶的转移瘤需要牺牲更多正常肝组织，导致残肝容量不足，成为手术的禁忌证［5］。
病灶的局部治疗质量是直接影响CRLM能否获得无瘤状态的重要因素。欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）2016版转移性结直肠癌指南指出，在有效的全身治疗基础上，更要考虑包括外科手术在内的局部治疗，充分肯定了局部治疗的重要性，并提出了包括射频消融在内的毁损性治疗工具箱［7］。本研究在初始不可切除CRLM当中获得了42.2%（98/232）的转化率，其中68例接受了手术联合射频消融的局部治疗手段。由于射频消融创伤小，能够深入肝实质，对于位于肝实质内直径<3 cm的肿瘤，消融治疗可达到根治效果［15］。韩国的一项回顾性研究指出，对于转化后，直径<3 cm的可切除肝转移灶，消融治疗可以取得与外科手术相近的5年总生存率和无复发生存率［16］。因此，对于肿瘤负荷较大且肿瘤部位深在的患者，以手术为主的多种局部治疗联合模式将成为CRLM局部治疗的主流方向。
全身系统治疗的临床疗效是关系到转化治疗成败的基础。从2004年开始，结直肠癌进入了靶向治疗时代，双药联合靶向治疗已经成为转移性结直肠癌一线治疗的标准方案［17］。既往研究发现，双药治疗方案的肿瘤客观缓解率不足60%［18⁃19］；对于需要迅速降低肿瘤负荷获得转化性效果的患者，其治疗强度明显不足。一旦一线治疗失败，二线化疗的有效率不足20%，这类患者转化成功的可能性更加渺茫［20⁃21］。多项研究报道，三药化疗方案的客观缓解率能够达＞70%，而且患者耐受性良好，能够在短时间为肝转移瘤R0 切除创造更有利条件［22⁃23］。因此，从2016年开始，国内外多个指南将FOLFOXIRI联合靶向治疗方案作为初始不可切除转移性结直肠癌一线治疗的标准选择之一［7，24］。我们的结果也观察到，三药治疗比双药治疗方案带来更高的转化率，是转化治疗的独立保护因素。
基因检测已经广泛用于晚期结直肠癌患者的治疗中。大量的研究证实，RAS 突变是CRLM患者的预后不良因子，主要原因为RAS 突变可能产生更高的手术切缘肿瘤残留和术后复发率［25⁃26］；同时，RAS 突变还是抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗的排除性指标［27］。然而在我们的研究中，未得出RAS 状态对转化治疗成功与否存在影响。其主要原因在于，23例RAS 突变的患者由于经济原因拒绝接受贝伐单抗治疗，这部分患者给予了全身治疗联合氟尿苷肝动脉灌注化疗。我们中心既往研究数据表明，该方案客观有效率可达到75%，且患者的耐受性良好［28］。在本研究中，23例接受全身治疗联合氟尿苷肝动脉灌注化疗的患者也同样观察到了良好的肿瘤退缩，获得了较高的转化的成功率，可能是肝动脉灌注氟尿苷提高了肝脏转移瘤局部的药物浓度，从而增强了化疗药物对肝脏肿瘤的抑制作用。
综上，在初始不可切除CRLM治疗之初，我们应首先关注肝转移瘤的负荷，包括转移瘤数量、分布以及与其门静脉的关系，初步判断肿瘤接受局部治疗技术难度。若患者耐受度良好，优选三药联合靶向治疗方案进行转化治疗。本文为单中心的回顾性研究，在患者选择上具有一定的偏倚，且中位随访时间不足2年，未来有必要进一步延长随访，开展多中心大数据研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
作者贡献声明 彭健宏：设计研究方案、伦理申请、实施方案、整理资料、指导文稿撰写；张炜力：整理资料、随访、文稿撰写；周驰、邓宇翔、侯振林、张林杰：整理资料、随访；林俊忠、卢震海、潘志忠：课题实施指导
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